編者按（4/24/20）：本文最初於 3 月 11 日線上釋出。現已更新，收錄於《大眾科學》2020 年 6 月刊，並回應有關 SARS-CoV-2 病毒源於中國石正麗實驗室的傳言。
2019 年 12 月 30 日下午 7 點，神秘的病人樣本送達武漢病毒研究所。片刻之後，石正麗的手機響了。是她的老闆，研究所所長。武漢市疾病預防控制中心在兩名患有非典型肺炎的住院病人身上檢測到一種新型冠狀病毒，並希望石正麗的著名實驗室進行調查。如果這一發現得到證實，這種新的病原體可能會構成嚴重的公共衛生威脅，因為它與導致嚴重急性呼吸綜合徵 (SARS) 的病毒屬於同一病毒家族。SARS 曾在 2002 年至 2003 年間困擾了 8100 人，並導致近 800 人死亡。“放下你手頭的一切工作，現在就處理這件事，”她回憶起所長說的話。
石正麗是一位病毒學家，過去 16 年來，她一直在蝙蝠洞穴中進行病毒搜尋探險，因此同事們經常稱她為中國的“蝙蝠女俠”。她離開了在上海參加的會議，跳上了下一班返回武漢的火車。“我想知道[市衛生部門]是否搞錯了，”她說。“我從沒想過這種事情會發生在武漢，在中國中部。”她的研究表明，亞熱帶的華南省份廣東、廣西和雲南，冠狀病毒從動物（特別是蝙蝠，一種已知的病毒宿主）傳播給人類的風險最高。她回憶說，如果冠狀病毒是罪魁禍首，“難道它們可能來自我們的實驗室嗎？”
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當石正麗在武漢病毒研究所（中國科學院的附屬機構）的團隊爭分奪秒地揭示這種傳染病的身份時——在接下來的一週裡，他們將這種疾病與後來被稱為 SARS-CoV-2 的新型冠狀病毒聯絡起來——這種疾病像野火一樣蔓延。到 4 月 20 日，中國已有超過 84,000 人被感染。其中約 80% 的人居住在湖北省（武漢是其省會），超過 4,600 人死亡。在中國境外，約 240 萬人遍佈約 210 個國家和地區感染了該病毒，超過 169,000 人死於該病毒引起的疾病 COVID-19。
科學家們長期以來一直警告說，新發傳染病的出現速度正在加快，尤其是在人口和動物密度高且流動性日益增加的發展中國家。“查明感染源和跨物種傳播鏈至關重要，”疾病生態學家彼得·達薩克說。他是生態健康聯盟的主席，這是一家總部位於紐約市的非營利研究組織，與亞洲、非洲和中東 30 個國家的研究人員（如石正麗）合作，在野生動物中發現新的病毒。他補充說，同樣重要的任務是追蹤其他病原體，以“防止類似事件再次發生”。
2004 年在中國廣西省的一個蝙蝠洞穴外，石正麗在採集血液樣本後放生一隻果蝠。圖片來源：張樹義
洞穴
對石正麗來說，她的第一次病毒發現探險感覺像一次度假。在 2004 年一個涼爽晴朗的春日，她加入了一個國際研究團隊，在廣西首府南寧附近的洞穴中的蝙蝠棲息地採集樣本。她最初探索的洞穴是該地區的典型代表：巨大，石灰岩柱林立，而且作為一個受歡迎的旅遊目的地，很容易進入。“那裡令人著迷，”石正麗回憶道。乳白色的鐘乳石像冰柱一樣從天花板上垂下來，閃耀著溼潤的光澤。
但假日般的氛圍很快消散了。許多蝙蝠——包括幾種在南亞地區很常見的食蟲性蹄蝠——棲息在陡峭地形上又深又窄的洞穴中。石正麗和她的同事們常常在當地村民的指引下，徒步數小時前往潛在的地點，並在狹窄的岩石縫隙中匍匐前進。而且這些會飛的哺乳動物可能難以捉摸。在一個令人沮喪的星期裡，該團隊探索了 30 多個洞穴，卻只看到了十幾只蝙蝠。
這些探險活動是捕捉 SARS 爆發罪魁禍首行動的一部分，SARS 爆發是 21 世紀的第一次重大疫情。一個香港團隊報告說，廣東的野生動物貿易商最初是從果子狸身上感染了 SARS 冠狀病毒，果子狸是一種原產於亞洲和非洲熱帶和亞熱帶地區的類貓鼬哺乳動物。
在 SARS 之前，世界對冠狀病毒只有一點了解——新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院新興傳染病專案主任王林發說，冠狀病毒之所以得名，是因為它們帶刺的表面在顯微鏡下看起來像皇冠。冠狀病毒主要以引起普通感冒而聞名。“SARS 爆發是一個遊戲規則改變者，”王林發說。這是具有大流行潛力的致命冠狀病毒的首次出現。該事件幫助啟動了全球範圍內的動物病毒搜尋，這些病毒可能會傳播給人類。石正麗是這項工作的早期參與者，達薩克和王林發都是她的長期合作者。
關於果子狸是如何感染 SARS 病毒的，仍然是個謎。此前的兩起事件很有啟發意義：1994 年澳大利亞亨德拉病毒感染事件，其中傳染病從馬傳播給人類，以及 1998 年馬來西亞尼帕病毒爆發事件，其中傳染病從豬傳播給人類。王林發發現，這兩種疾病都是由起源於食用水果的蝙蝠的病原體引起的。馬和豬隻是中間宿主。廣東市場的蝙蝠也含有 SARS 病毒的痕跡，但許多科學家認為這是汙染。然而，王林發認為蝙蝠可能是源頭。
在 2004 年最初的病毒搜尋的幾個月裡，每當石正麗的團隊找到一個蝙蝠洞穴，他們就會在黃昏前在洞口放置一張網，然後等待這些夜行動物出來覓食。一旦蝙蝠被困住，研究人員就會採集血液和唾液樣本，以及糞便拭子，通常工作到凌晨。在補了一覺之後，他們會在早上返回洞穴收集尿液和糞便顆粒。
但一個又一個樣本都沒有發現冠狀病毒的遺傳物質痕跡。這是一個沉重的打擊。“八個月的辛勤工作似乎都白費了，”石正麗說。“我們認為蝙蝠可能與 SARS 無關。”科學家們正要放棄時，一個鄰近實驗室的研究小組遞給他們一個診斷試劑盒，用於檢測 SARS 患者產生的抗體。
不能保證該測試對蝙蝠抗體有效，但石正麗還是試了一下。“我們有什麼可損失的呢？”她說。結果超出了她的預期。來自三種蹄蝠物種的樣本中含有 SARS 病毒的抗體。“這對專案來說是一個轉折點，”石正麗說。研究人員瞭解到，冠狀病毒在蝙蝠體內的存在是短暫且季節性的，但抗體反應可持續數週至數年。因此，該診斷試劑盒為如何追蹤病毒基因組序列提供了有價值的線索。
石正麗的團隊使用抗體測試縮小了地點和蝙蝠物種的範圍，以便在尋找基因組線索時進行追蹤。在走遍中國數十個省份的山區地形後，研究人員將注意力轉向一個地點：石頭洞，雲南省首府昆明郊外，他們在那裡連續五年在不同季節進行了密集的取樣。
這些努力得到了回報。病原體獵手發現了數百種攜帶蝙蝠的冠狀病毒，它們具有令人難以置信的遺傳多樣性。“其中大多數是無害的，”石正麗說。但數十種與 SARS 屬於同一類群。它們可以在培養皿中感染人類肺細胞，並在小鼠中引起類似 SARS 的疾病。
在石頭洞——透過艱苦細緻的檢查，這裡已經成為蝙蝠攜帶病毒的天然基因文庫——該團隊發現了一種來自蹄蝠的冠狀病毒毒株，其基因組序列與在廣東果子狸身上發現的病毒幾乎有 97% 的同一性。這一發現為期十年的 SARS 冠狀病毒自然宿主搜尋畫上了句號。
在同一次 2004 年的考察中，一組研究人員準備蝙蝠血液樣本，他們將從中篩查病毒和其他病原體。圖片來源：張樹義
危險的混合
北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家拉爾夫·巴里克說，在石正麗取樣過的許多蝙蝠棲息地，包括石頭洞，“不同病毒的不斷混合為危險的新病原體的出現創造了絕佳的機會”。石正麗說，在這些病毒混合點附近，“你不需要成為野生動物貿易商也會被感染。”
例如，在石頭洞附近，許多村莊散佈在以玫瑰、橙子、核桃和山楂漿果而聞名的蔥鬱山坡上。2015 年 10 月，石正麗的團隊從其中四個村莊的 200 多名居民身上採集了血液樣本。他們發現，有六個人，即近 3% 的人，攜帶了來自蝙蝠的類 SARS 冠狀病毒的抗體——儘管他們都沒有接觸過野生動物，也沒有報告過類似 SARS 或其他肺炎樣症狀。只有一人在取樣前去過雲南省以外的地方，而且所有人都說他們曾見過蝙蝠在他們的村莊裡飛。
三年前，石正麗的團隊被召集調查雲南省盛產普洱茶的墨江縣山區一個礦井的病毒概況，那裡有六名礦工患上肺炎樣疾病，兩人死亡。在對該洞穴進行了一年的取樣後，研究人員在六種蝙蝠身上發現了一組多樣的冠狀病毒。在許多情況下，多種病毒株感染了一隻動物，使其成為新病毒的飛行工廠。
“礦井裡臭氣熏天，”石正麗說。她和她的同事們一樣，戴著防護口罩和防護服進入了礦井。“蝙蝠糞便覆蓋著真菌，遍佈洞穴。”她說，雖然真菌最終被證明是導致礦工生病的病原體，但如果礦井沒有及時關閉，他們感染冠狀病毒只是時間問題。
隨著不斷增長的人口越來越多地侵佔野生動物棲息地，土地利用發生前所未有的變化，野生動物和牲畜跨國運輸，以及它們的產品在全球範圍內流通，以及國內和國際旅行的急劇增加，新疾病的大流行幾乎是數學上的必然。早在去年 12 月那個不祥的夜晚，神秘的樣本送達武漢病毒研究所之前，這種情況就一直讓石正麗和許多其他研究人員夜不能寐。
一年多以前，石正麗的團隊在 Viruses 和 Nature Reviews Microbiology 上發表了兩篇關於冠狀病毒的綜合評論。石正麗和她的合著者從她自己的研究（其中許多研究發表在頂級的學術期刊上）以及其他研究中得出證據，警告說未來可能會爆發蝙蝠攜帶的冠狀病毒。
噩夢般的場景
去年 12 月 30 日，在返回武漢的火車上，石正麗和她的同事們討論了立即開始檢測患者樣本的方法。在接下來的幾周裡——她一生中最緊張、壓力最大的時期——中國的“蝙蝠女俠”感覺自己正在與一場她最糟糕的噩夢作鬥爭，儘管這是她在過去 16 年裡一直在準備的噩夢。該團隊使用一種稱為聚合酶鏈反應的技術，可以透過擴增病毒的遺傳物質來檢測病毒，他們發現七名患者中的五名患者的樣本中存在所有冠狀病毒都存在的遺傳序列。
石正麗指示她的團隊重複測試，同時將樣本送到另一家機構進行全病毒基因組測序。與此同時，她瘋狂地翻閱自己實驗室過去幾年的記錄，檢查是否有任何實驗材料處理不當，尤其是在處置過程中。當結果出來時，石正麗鬆了一口氣：沒有一個序列與她的團隊從蝙蝠洞穴中取樣的病毒序列相匹配。“這真的讓我如釋重負，”她說。“我已經好幾天沒閤眼了。”
到 1 月 7 日，武漢團隊已經確定，這種新病毒確實是導致這些患者患病的原因——這一結論基於使用聚合酶鏈反應、全基因組測序、血液樣本抗體測試以及病毒在培養皿中感染人類肺細胞的能力的分析結果。這種病毒的基因組序列最終被命名為 SARS-CoV-2，與研究人員在雲南的蹄蝠中發現的一種冠狀病毒的基因組序列有 96% 的同一性。他們的研究結果發表在 2 月 3 日線上發表在 Nature 上的一篇論文中。“很明顯，蝙蝠再次成為天然宿主，”未參與這項研究的達薩克說。
從那時起，研究人員已經發表了 4,500 多個病毒基因組序列，表明世界各地的樣本似乎“擁有共同的祖先”，巴里克說。研究人員說，資料還表明，病毒是單次引入人類，然後持續人際傳播的。
鑑於該病毒最初似乎相當穩定，並且許多感染者似乎症狀輕微，科學家們懷疑，在重症病例引起警報之前，這種病原體可能已經存在了數週甚至數月。“可能發生過小規模爆發，但病毒要麼自行消退，要麼在造成浩劫之前維持低水平傳播，”巴里克說。他補充說，大多數動物傳播的病毒都會週期性地再次出現，因此“武漢的爆發絕非偶然”。
在中國雲南省，來自生態健康聯盟（一個國際組織，致力於尋找可以從動物傳播給人類的疾病）的科學家在一個蝙蝠洞穴中搜尋病原體。圖片來源：生態健康聯盟
市場力量
在許多人看來，該地區蓬勃發展的野生動物市場——出售各種動物，如蝙蝠、果子狸、穿山甲、獾和鱷魚——是完美的病毒混合點。雖然人類可能直接從蝙蝠身上感染了這種致命病毒（根據幾項研究，包括石正麗及其同事的研究），但獨立的團隊已經提出，穿山甲可能是中間宿主。據報道，這些團隊在華南地區反走私行動中查獲的穿山甲身上發現了類似 SARS-CoV-2 的冠狀病毒。
2 月 24 日，中國宣佈永久禁止野生動物消費和貿易，但用於研究、藥用或展覽目的除外——這將取締一個價值 760 億美元的產業，並使約 1400 萬人失業，根據中國工程院委託撰寫的 2017 年報告。有些人歡迎這項舉措，而另一些人，如達薩克，則擔心如果不努力改變人們的傳統觀念或提供其他生計，全面禁令可能會簡單地將這種業務推向地下。這可能會使疾病檢測更具挑戰性。“食用野生動物是中國數千年的文化傳統，”達薩克說。“這不會在一夜之間改變。”
無論如何，石正麗說，“野生動物貿易和消費只是問題的一部分。” 2016 年末，廣東省清遠縣（距 SARS 爆發地 60 英里）的四個養豬場的豬隻患上了急性嘔吐和腹瀉，近 25,000 頭豬死亡。當地獸醫無法檢測到任何已知的病原體，並打電話給石正麗尋求幫助。這種疾病的原因——豬急性腹瀉綜合徵 (SADS)——被證明是一種病毒，其基因組序列與附近洞穴中發現的蹄蝠冠狀病毒的基因組序列有 98% 的同一性。
杜克大學傳染病流行病學家格雷戈裡·格雷說，“這是一個令人嚴重擔憂的原因”。豬和人類的免疫系統非常相似，這使得病毒很容易在兩個物種之間傳播。此外，中國杭州浙江大學的一個團隊發現，SADS 病毒可以在培養皿中感染來自多種生物體的細胞，包括齧齒動物、雞、非人靈長類動物和人類。格雷說，鑑於中國和美國等許多國家的養豬規模，在豬身上尋找新型冠狀病毒應該是當務之急。
在過去的三十年裡，目前的疫情是繼其他幾次疫情之後發生的，這些疫情是由六種不同的蝙蝠攜帶的病毒引起的：亨德拉病毒、尼帕病毒、馬爾堡病毒、SARS-CoV、MERS-CoV（中東呼吸綜合徵）和埃博拉病毒。但“動物[本身]不是問題，”王林發說。事實上，蝙蝠透過吃昆蟲和為植物授粉來促進生物多樣性和生態系統健康。“問題出在我們與它們的接觸，”他說。
邁向預防
當我在二月底與石正麗交談時——當時正值疫情爆發兩個月，政府在擁有 1100 萬人口的特大城市武漢實施嚴格的出行限制一個月後——她說，笑著說，生活感覺幾乎恢復了正常。“也許我們已經習慣了。最糟糕的日子肯定已經過去了。”研究所的工作人員有特別通行證，可以往返於家和實驗室之間，但他們不能去其他任何地方。在長時間工作期間，他們不得不靠泡麵充飢，因為研究所的食堂已經關閉。
關於冠狀病毒的新發現不斷湧現。例如，研究人員發現，病原體透過使用一種名為血管緊張素轉換酶 2 的受體進入人類肺細胞，他們和其他研究小組此後一直在篩選可以阻斷該受體的藥物。科學家們也在競相開發疫苗。從長遠來看，武漢團隊計劃開發針對被認為對人類有風險的冠狀病毒的廣譜疫苗和藥物。“武漢的爆發是一個警鐘，”石正麗說。
許多科學家認為，世界應該超越僅僅在致命病原體出現時才做出反應。“最好的方法是預防，”達薩克說。他補充說，由於 70% 的動物源性新發傳染病來自野生動物，因此首要任務應該是識別它們並開發更好的診斷測試。這樣做實際上意味著以更大的規模繼續達薩克和石正麗等研究人員在他們的資金於今年結束之前所做的工作。
達薩克說，這些努力應側重於哺乳動物中易感染冠狀病毒的高風險病毒群，如蝙蝠、齧齒動物、獾、果子狸、穿山甲和非人靈長類動物。他補充說，熱帶地區的發展中國家，野生動物多樣性最高，應該是對抗病毒的這場戰鬥的前線。
達薩克和他的同事們分析了過去一個世紀中大約 500 種人類傳染病。他們發現，新病原體的出現往往發生在人口稠密且一直在改變地貌的地方——透過修建道路和礦山、砍伐森林和加強農業。“中國不是唯一的疫區，”他說，並指出其他主要新興經濟體，如印度、奈及利亞和巴西，也面臨巨大風險。
格雷說，一旦潛在的病原體被繪製出來，科學家和公共衛生官員就可以透過分析牲畜、養殖和交易的野生動物以及高危人群（如農民、礦工、居住在蝙蝠附近的村民以及狩獵或處理野生動物的人）的血液和拭子樣本，定期檢查可能發生的感染。這種方法被稱為“同一個健康”，旨在整合野生動物、牲畜和人類的健康管理。“只有這樣，我們才能在疫情演變成流行病之前抓住它，”他說，並補充說，這種策略有可能節省這種流行病可能造成的數千億美元損失。
回到武漢，這座城市於 4 月 8 日最終解除封鎖，中國的“蝙蝠女俠”並沒有慶祝的心情。她感到痛苦，因為來自網際網路和主要媒體的故事反覆暗示 SARS-CoV-2 病毒是從她的實驗室意外洩漏的——儘管事實上它的基因序列與她的實驗室之前研究過的任何病毒都不匹配。其他科學家很快駁斥了這種指控。“石正麗領導著一個世界一流的實驗室，擁有最高的標準，”達薩克說。
儘管受到了干擾，石正麗仍決心繼續她的工作。“使命必須繼續下去，”她說。“我們所揭示的只是冰山一角。”她計劃領導一個國家專案，對蝙蝠洞穴中的病毒進行系統取樣，其範圍和強度將比以往的嘗試更大。達薩克的團隊估計，在全球範圍內的蝙蝠中，還有 5,000 多種冠狀病毒毒株有待發現。
“蝙蝠攜帶的冠狀病毒將導致更多疫情爆發，”石正麗以一種憂鬱的肯定語氣說道。“我們必須在它們找到我們之前找到它們。”