構建身體並非易事。魚類、青蛙和人類都從一個單細胞開始，這個單細胞似乎克服了許多困難，最終變成了一個高度組織化、非常複雜的生物。受精卵分裂成兩個細胞，然後變成四個、八個、十六個，並在幾周內變成數萬個細胞。到這時，最初的球形已經重新排列成細長形，一端膨脹得更圓更粗，沿著它的長度有一條淺溝。很快，又一場驚人的細胞芭蕾舞開始了。溝壑加深，構成其壁的細胞開始相互傾斜，直到它們接觸並粘在一起，形成一個長長的空心管，最終將在膨脹端產生大腦，在另一端產生脊髓。
為了如此精確地組裝，胚胎中的這些和其他細胞必須感知它們在生物體其餘部分中的位置。每個細胞都需要知道動物的前、後、上和下在哪裡。每個細胞還必須弄清楚哪個方向更靠近或更遠離身體的其餘部分。我們和其他發育生物學家在過去的幾十年裡一直在努力理解這種細胞定向系統是如何工作的。作為這項更宏大探索的一部分，我們發現了一個關鍵組成部分，它包含幾種蛋白質，這些蛋白質共同作用，就像每個細胞內的一個微型指南針。沒有這個指南針，心臟、肺、皮膚和其他器官就無法正常發育。在人類中，當其中一種蛋白質因突變而發生改變時，就會導致嚴重的出生缺陷。
儘管對於這種定向系統如何運作，我們仍有很多不瞭解的地方，但我們迄今為止的發現為整個動物王國的基本發育過程提供了新的思路。到目前為止，我們對指南針在上皮細胞中的工作原理了解最多，上皮細胞通常像人行道上的石板一樣覆蓋組織表面，形成僅一個細胞厚的層。如果床上的棉床單是由上皮細胞組成的，那麼我們和其他人發現的蛋白質將使床單中的任何給定細胞都能感知到它的哪一側更靠近床頭或床尾。
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體內細胞知道自己在哪裡位置的生物體受益於明顯的進化優勢：它們的複雜組織不再需要在所有方向上都是對稱的；不同的部分可以專門化。例如，耳朵耳蝸管一端的毛髮狀纖毛區分高頻聲音；另一端的纖毛檢測低頻聲音。科學家將組織層隨之而來的不對稱性稱為平面極性，因為可以透過組織平面看到相對的極。
一旦動物發明了一種有效的工具，它們就會堅持使用它。與編碼許多調節蛋白的基因一樣，編碼平面極性蛋白的基因在進化上遙遠的物種中非常相似。例如，哺乳動物中存在的版本與昆蟲中的版本非常相似。毫不奇怪，這些基因也很古老——在五億多年前隨著動物王國的興起而進化出來。
昆蟲引領道路
我們對平面極性的許多瞭解都源於 20 世紀中期開始的昆蟲研究。為了方便起見，這些實驗的重點是大多數成年昆蟲身上容易接近的堅硬外殼或角質層，而不是內部器官。這種堅硬的外層是由一層較軟的表皮（皮膚）細胞分泌的，表皮細胞就位於角質層下方。
透過顯微鏡觀察，角質層的外表面呈現出排列有序的脊和鱗片景觀，並以規則的間隔點綴著毛髮和剛毛。其中一些突起對壓力或化學物質濃度的變化敏感，因此有助於生物對環境做出反應。此外，幾乎每根毛髮或剛毛都與其最近的鄰居平行排列，因此它們的所有尖端都傾向於指向相同的方向。在翅膀上，毛髮指向遠離身體的方向。在身體本身上，毛髮和剛毛指向遠離頭部。就像新形成的神經管的壁一樣，這些細胞似乎知道哪個方向是後方和前方。它們似乎也知道哪個方向更靠近或更遠離其他組織（分別為近端或遠端）。
細胞似乎彼此共享這種方向資訊，劍橋大學的彼得·勞倫斯、已故的西安大略大學的邁克爾·洛克以及其他科學家在 40 多年前進行的一系列開創性實驗中證明了這一點。這些科學家小心翼翼地從表皮層中切下微小的皮膚方塊，表皮層產生了錐蝽屬（Rhodnius）和馬利筋蝽（Oncopeletus）的外骨骼。然後，他們將方塊旋轉 180 度，並將它們重新植入宿主昆蟲腹部的表皮中。
人們可能只是期望最終從旋轉後的移植體上形成的角質層上的脊或剛毛指向與周圍的脊或剛毛相反的方向。但在下一次蛻皮後，當昆蟲蛻去舊的外骨骼併合成新的外骨骼時，研究人員觀察到了驚人的變化。移植的方塊邊界上的結構並沒有朝相反的方向排列，而是形成了美麗的漩渦。漩渦的圖案表明，相鄰細胞已經調整了它們的方向，以最大限度地減少它們之間的差異。顯然，細胞能夠相互交流它們的脊和剛毛應該指向哪個方向。但是如何交流呢？
為了揭示潛在的細胞和分子機制，需要改變策略——從外科手術操作轉向遺傳方法。而說到遺傳學，最容易理解的昆蟲是普通果蠅（Drosophila melanogaster），自 1910 年以來就對其進行了詳細研究。
從 20 世紀 80 年代開始，包括我們中的一位（阿德勒）在內的研究人員開始研究果蠅的組織極性。我們的一般方法是鑑定和研究極性系統缺陷的突變果蠅，以推斷其典型的工作原理。例如，我們知道，像錐蝽和馬利筋蝽腹部的毛髮一樣，果蠅翅膀上的毛髮也指向統一的方向，在這種情況下，指向其最遠邊緣。然而，frizzled 基因的突變使它看起來好像果蠅度過了糟糕的一天，許多毛髮指向錯誤的方向；另一個名為 dishevelled 的基因的變化也導致了類似的模式，正如其名稱所示。這種相似性是一個線索，表明這些不同的基因是控制細胞定向的單個系統的一部分。
兩個小組——一個由當時都在馬德里自治大學的大衛·格布和安東尼奧·加西亞-貝利多領導，另一個由阿德勒領導——系統地研究了 frizzled 和 dishevelled 以及其他突變如何影響果蠅角質層各個部分的方向。最終，我們和其他人確定，在 果蠅 中，六個不同的基因編碼作為極性系統關鍵組分的蛋白質。這六個基因中的兩個，是阿德勒在 1998 年分離出來的，它們的行為很像 frizzled。這兩個基因中的任何一個發生突變都會導致一系列漩渦，這讓他想起了文森特·梵高的畫作中的筆觸。因此，他將一個基因命名為 van Gogh，另一個基因命名為 starry night。
在理解 果蠅 平面極性的細胞基礎上，更早幾年取得了另一個進展，當時阿德勒實驗室的研究生莉莉·王檢查了正在發育的翅膀，以觀察毛髮陣列是如何形成的，以及組織極性基因的突變如何改變該過程。王發現，每個上皮細胞都在其最遠端邊緣形成一根毛髮，而改變極性的突變與毛髮形成部位的轉移有關。這一結果使王和阿德勒假設，極性蛋白是調節細胞骨架結構的途徑的一部分，細胞骨架是控制細胞形狀和運動的聚合蛋白網路。
同樣是阿德勒實驗室研究生的查爾斯·R·文森透過在原本正常的翅膀發育過程中建立 frizzled 突變細胞的小斑塊，證明了區域性細胞間訊號傳導。突變細胞導致距離身體較遠的鄰近非突變細胞將其毛髮重新定向約 180 度，從而使毛髮指向突變斑塊。與突變斑塊距離更遠的非突變細胞的方向保持不受影響。文森和阿德勒將此結果解釋為，極性系統使用短程訊號控制細胞定向，並且可能不需要在長距離內分佈的精確訊號（如化學梯度可能發生的那樣）來確定正確的方向。
一個有吸引力的模型
極性蛋白可能調節細胞骨架形成的想法促使各種研究人員試圖弄清楚這些蛋白質在細胞中的確切分佈位置。事實證明，極性蛋白的分佈並不均勻，因此它們可以以不同的方式影響細胞的不同側面。到 2005 年，日本京都大學的植村正志、斯坦福大學的傑弗裡·阿克塞爾羅德、西奈山伊坎醫學院的馬雷克·姆洛齊克以及英國謝菲爾德大學的大衛·斯特魯特和海倫·斯特魯特揭示了一系列引人注目的模式。例如，在形成果蠅翅膀表面的單層細胞中，梵高蛋白主要積聚在每個細胞最靠近身體的一側。相比之下，frizzled 蛋白主要積聚在更靠近翅膀末端的一側。星夜蛋白存在於每個細胞的兩側。
不對稱模式向我們和其他人暗示了定向系統如何工作的工作模型。該模型假設梵高蛋白和 frizzled 蛋白之間存在兩種型別的相互作用——一種相互吸引，另一種相互排斥。例如，在翅膀細胞最靠近身體一側發現的梵高蛋白似乎會吸引相鄰細胞表面上的 frizzled 蛋白。與此同時，在每個細胞內，frizzled 蛋白和梵高蛋白相互排斥，因此它們最終位於細胞的相對兩側。目前，我們尚不清楚假設的吸引力和排斥力的機制，這仍然是一個深入研究的領域。
為了瞭解該模型如何傳播一組細胞之間的定向訊號，請想象一下俯視由許多行細胞組成的薄片，這些細胞具有平面極性蛋白，這些蛋白或多或少隨機分佈在每個細胞內。現在，在薄片的近端側放置一排新細胞，在這些細胞中，蛋白質不是隨機分佈的；相反，frizzled 蛋白排列在遠端側，而梵高蛋白排列在細胞的近端側。該模型預測，新第一排細胞中 frizzled 蛋白與其現在第二排鄰居中原本隨機分佈的梵高蛋白之間的吸引力將把更多的梵高蛋白拉到第二排細胞的近端表面。
然而，第二排中的任何 frizzled 蛋白都將開始聚集在細胞的遠端側，遠離聚集在近端側的梵高蛋白。隨著 frizzled 蛋白將在第二排細胞的遠端側聚集，它們將吸引第三排相鄰細胞近端表面上的梵高蛋白。因此，組織極性蛋白的不對稱模式將從一排細胞傳播到下一排細胞，遍佈整個薄片。
該模型與大量實驗資料相符。特別是，該模型預測蛋白質不對稱模式應該非常穩定，因為任何任性的細胞——即具有不正確的極性蛋白積累模式的細胞——都會被來自其近端和遠端鄰居的訊號推回正確的方向。這樣，每個細胞都會建立自己的指南針，該指南針定義其方向，並影響其鄰居的方向。
主題的變化
當然，昆蟲並不是唯一表現出平面極性的動物。受到格布和阿德勒的 果蠅 實驗的啟發，研究人員（包括內森斯）開始在脊椎動物中尋找平面極性基因。這些實驗以及隨後對各種基因組進行的大規模測序研究，揭示了整個動物王國中非常相似的極性基因。有趣的是，植物中似乎沒有類似的基因，這意味著花卉和其他植物器官的美麗圖案是由完全不同的極性系統程式設計的。
出於仍然不清楚的原因，哺乳動物具有每個 果蠅 極性基因的多個版本。例如，人類和其他哺乳動物有三個不同的 starry night 基因，而果蠅只有一個。Frizzled 和 dishevelled 基因也以多個複製形式存在。
內森斯對梳理哺乳動物平面極性系統的細節特別感興趣。與早期的昆蟲實驗一樣，皮膚內的不同結構——在這種情況下是毛髮——被證明是最好的和最容易接近的起點。
與果蠅翅膀不同，果蠅翅膀的每個細胞產生一根毛髮，哺乳動物的每根毛髮都從一個由數十到數百個細胞組成的毛囊中長出。此外，與昆蟲翅膀上的相鄰細胞不同，哺乳動物的毛囊彼此不直接接觸；相鄰的毛囊通常被數十個皮膚細胞隔開。儘管昆蟲和哺乳動物之間的表面結構存在這些差異，但消除極性基因的結果非常相似。2004 年，當時在內森斯實驗室讀研究生的尼諾·郭使用基因工程方法消除了小鼠的 Frizzled6 基因。郭和內森斯驚訝地發現，突變小鼠身上的毛囊不再彼此平行，而是重新定向，形成一系列漩渦，讓人聯想到突變 果蠅 翅膀上的圖案。
然而，或許最大的驚喜發生在內森斯實驗室開始研究哺乳動物大腦中的神經元如何相互連線時。這個複雜網路中的主要通路是在胚胎髮育過程中鋪設的——當單個神經元發出軸突（“電線”，介導大腦中的長距離通訊）時，軸突沿著預定義的路徑向其目標生長。內森斯和他的同事，約翰霍普金斯大學醫學院的王燕舒發現，Frizzled3 在引導軸突穿過胚胎神經組織的迷宮中起著至關重要的作用。當研究人員培育出缺乏 Frizzled3 基因的小鼠時，軸突無法再找到方向，並開始沿著異常的軌跡前進。然後，內森斯的研究小組決定測試 Frizzled6 基因（對毛髮模式非常重要）是否可以取代 Frizzled3，反之亦然。利用基因工程小鼠，該團隊發現 Frizzled3 完全能夠取代 Frizzled6，從而產生正常的毛髮模式。然而，Frizzled6 可以部分但不能完全取代 Frizzled3 來指導軸突的生長。因此，在小鼠的皮膚和大腦中發現的極性系統是相似但不完全相同的。
由此產生的極性系統在所有脊椎動物（包括人類）的存在中都發揮著重要作用，從胚胎生命的早期到我們每一次呼吸的時刻，當我們氣道中的纖毛以單一方向——向上和向外——推進任何積聚的粘液時。隨著研究人員對單個細胞感知其在身體計劃中的位置的方式獲得越來越多的見解，我們不斷驚歎於胚胎髮育之美。在產生動物王國令人難以置信的多樣性的眾多基因變化中，有一組極性訊號基因。這組基因及其相關蛋白質在過去的五億年中被證明非常成功，以至於複雜的動物自那時以來一直使用它們來解決各種進化挑戰。