生物學家有時會意識到，曾經被認為是次要和相對不為人知的細胞過程，實際上具有核心重要性。這個過程不僅普遍存在，而且由於其普遍性，它還在廣泛的正常和疾病狀態中發揮作用。一氧化氮在迴圈系統中的作用的發現就是如此，這一發現獲得了諾貝爾獎，並催生了許多有益的藥物。現在，另一個以前不為人知的過程，稱為自噬，突然引起了非凡的科學關注。
在基本輪廓中，自噬（來自希臘語，意為“自我吞噬”）非常簡單。在每個細胞內，但在細胞核外，是細胞質，一種由骨架基質支撐的無定形凝膠狀物質，其中懸浮著大量複雜的大分子或生物分子，以及稱為細胞器的專門功能亞單位。細胞質的運作非常複雜——很像當今的一些計算機系統——以至於它不斷被其正在進行的運作產生的碎屑所堵塞。自噬在某種程度上是一個清理過程：垃圾運輸，使細胞質中充滿舊蛋白質碎片和其他不需要的汙泥的細胞能夠被清理乾淨。
修復細胞質可以為任何細胞帶來新的生命，但對於神經元等不會被替換的細胞尤其重要。一個必須與寄主生物體壽命相同的神經元，實際上沒有其他方法來更新和維持其運作。細胞生物學家還確定，自噬可以作為防禦有害病毒和細菌的手段。任何逃避細胞外免疫系統並透過細胞膜進入細胞質的異物或生物體，都可能成為自噬系統的目標。
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同樣地，當自噬執行過慢、執行過快或以其他方式發生故障時，後果可能確實很可怕。數百萬患有克羅恩病（一種炎症性腸病）的人可能患有缺陷的自噬系統，無法控制腸道微生物菌群不受控制地生長。大腦神經元中自噬系統的崩潰與阿爾茨海默病以及衰老本身有關。即使是運轉良好的自噬系統也可能是有害的，它使受到放射線或有毒劑量化療的癌症細胞能夠存活和自我修復，從而使癌症永久存在。自噬有時可以發揮作用，為了生物體的更大利益而消除患病細胞，但它也可能變得過於狂熱，即使在細胞的損失不符合生物體的利益時，也會消耗細胞。
在過去的十年中，研究人員已經能夠非常詳細地瞭解自噬系統的工作原理。這些見解不僅重要，因為它們增強了對細胞工作原理的基本理解，而且還因為它們可能導致設計出可以根據需要誘導系統加速或減速的藥物。控制過程的速率以及其活動的特定目標可能具有巨大的治療益處，甚至可能減輕人們隨著年齡增長而經歷的一些大腦功能衰退。
救援隊變成了清理人員
生物學家將“自噬”一詞應用於幾個相關的過程，但我們在這裡指的是技術上稱為巨自噬的清理型別，這是迄今為止研究最徹底的一種。這個過程開始於細胞質中各種蛋白質和脂質或脂肪形成雙層膜片。膜片自身捲曲成一個開口的球狀體，簡單地吞噬細胞質碎片以及其中可能包含的任何東西。這個被稱為吞噬泡的球狀體，然後將自身密封成一個稱為自噬體的封閉囊泡。自噬體通常將其貨物運送到細胞質內其他地方的溶酶體，這是一種處理工廠。通常，這兩個細胞器融合形成“自溶酶體”，在那裡自噬體將其貨物交給溶酶體的“消化液”。消化後剩餘的有用的分子碎片被回收回細胞質中。
一般來說，自噬作為一種持續的細胞活動，至少自 20 世紀 60 年代以來就已被認識到，當時洛克菲勒大學的 Christian de Duve 和其他人曾在電子顯微鏡下對其進行研究。十年前，我們中的一位（Klionsky）和其他人（特別是日本岡崎市國家基礎生物學研究所的 Yoshinori Ohsumi 和他的同事）開始在酵母中研究其分子生物學，這比研究高等動物的相同功能要簡單得多。這種策略揭示了自噬機制的許多其他難以捉摸的細節，因為參與自噬或調節自噬的許多蛋白質幾乎與其在人體中的對應物相同，在整個進化過程中幾乎沒有變化。
自噬本身可能是作為對細胞飢餓或原始免疫防禦，或兩者兼而有之的反應而進化而來的。要理解對飢餓反應的需求，請思考當整個生物體被剝奪食物時會發生什麼。如果一個人限制食物攝入量，身體不會立即停止運作和死亡；相反，它開始分解自身的營養儲備。脂肪細胞可以先分解，但最終甚至肌肉細胞也會被分解並餵給代謝之火，以維持基本過程的執行。
同樣，當細胞飢餓時，它們也會分解自身的部分以維持其基本活動。自噬體持續活躍，無論細胞是否飢餓，吞噬細胞質碎片，從而反覆更新大部分細胞質內容物。但是，幾種壓力——飢餓、生長因子的缺失或缺氧，僅舉幾例——會向細胞發出訊號，加速其自噬體的組裝。因此，當營養物質稀缺時，自噬會增強；自噬體在細胞質中搜尋蛋白質和細胞器（似乎不考慮其功能狀態），這些蛋白質和細胞器可以被消化成細胞可以使用的營養物質和能量。
如果自噬部分是作為對飢餓的反應而進化的，那麼它的管家功能——即使在營養物質充足時——也早已變得對細胞同樣至關重要。自噬體有助於清除細胞中各種不需要的細胞質居民。例如，蛋白質負責執行細胞的所有工作，但有時組裝不正確，並且會隨著時間的推移而“磨損”。結果，它們可能無法正常工作，或者更糟的是，可能會發生故障。如果是這樣，必須在它們引起問題之前將其剔除。持續的自噬將它們的濃度保持在較低水平。
自噬體不僅清除受損的蛋白質，而且還尋找並隔離受損的細胞器，這些細胞器的大小是蛋白質的許多倍。例如，線粒體是主要負責在細胞內產生能量的細胞器，它們可以向細胞的其他部分發送訊號，啟動細胞凋亡或細胞自殺。
細胞出於各種原因誘導細胞凋亡，或多或少都是為了生物體的更大利益。例如，人體不斷產生比其需要的更多的細胞，並且必須消除這些細胞。已經停止有效運作的衰老細胞可能會殺死自身，為更年輕、更強壯的細胞騰出空間。從正常生長轉變為癌性增殖的細胞也可能被誘導自殺，從而使細胞凋亡成為對抗癌症的最重要的內建屏障之一。細胞凋亡取決於一系列複雜的細胞事件，這些事件由大量蛋白質訊號嚴格協調，因此細胞透過細胞凋亡的死亡被認為是程式性事件。
但是，如果一個有缺陷的線粒體在錯誤的時間引發細胞凋亡，可能會造成嚴重破壞。功能正常的線粒體的副產品包括活性氧（ROS）——氧離子和其他含氧分子片段。與這種揮發性化學物質一起工作通常會導致線粒體洩漏其某些內容物，包括啟動細胞凋亡的訊號蛋白。換句話說，細胞小部分的微小缺陷可能會意外地導致整個細胞的死亡。少量皮膚細胞的意外細胞死亡可能沒什麼大不了的，但大腦中記憶神經元的這種喪失肯定會帶來麻煩。
自噬是一種防止這種破壞性錯誤的故障安全措施。自噬體可以從細胞質中清除受損的線粒體和其他型別的細胞器，並確保它們在誘導計劃外的程式性細胞死亡或更糟糕的、稱為壞死的無序細胞死亡之前，被自溶酶體中的溶酶體酶破壞。
線粒體還會將 ROS 釋放到細胞質中，顧名思義，“活性氧”傾向於與其他許多分子發生反應。在健康的細胞中，抗氧化劑分子會清除 ROS，從而將 ROS 水平控制在受控範圍內。然而，根據新澤西州醫學與牙科大學的 Shengkan V. Jin 的說法，當線粒體受損時，它們可能會向細胞釋放比通常多 10 倍的 ROS，遠遠超過正常的細胞解毒系統所能處理的量。大量 ROS 的逃逸構成了癌症威脅，因為到達細胞核的 ROS 可能會誘導基因發生惡性變化。自噬再次可以發揮救援作用，從細胞中去除功能失調的線粒體。羅格斯大學的 Eileen White 認為，自噬還可以減輕癌細胞中的基因組損傷，從而有助於預防新腫瘤的形成。
雙刃劍
細胞生物學家解開細胞凋亡的複雜分子途徑後不久，他們認識到細胞也可以透過其他方式殺死自身。自噬成為主要嫌疑物件。當前的命名法反映了這段歷史：細胞凋亡也稱為程式性細胞死亡 I 型；自噬有時被稱為程式性細胞死亡 II 型——儘管這種稱謂仍然存在爭議。
自噬可能透過兩種方式導致細胞死亡：這個過程可能只是簡單地繼續消化細胞質的內容物直到細胞死亡，或者它可能會刺激細胞凋亡。但是，為什麼一個經常阻止意外細胞凋亡導致的不合時宜的細胞死亡的過程，有時會被呼叫來導致細胞死亡本身呢？這個謎題可能會有一個引人入勝的解決方案。細胞凋亡和自噬可能密切相關且經過仔細平衡。例如，如果細胞器損傷過於嚴重，自噬無法控制，則為了整個生物體的利益，細胞必須死亡。然後，細胞可以依賴其任一自殺程式：它可以允許自噬繼續進行到最後，或者它可以發出細胞凋亡訊號，將自噬作為細胞凋亡受損時的備用系統。當前調查最深入且有些爭議的兩個領域是自噬和細胞凋亡如何相互聯絡，以及自噬本身是否應被視為細胞死亡的途徑。
分子水平的工作可能有助於解決自噬主要是細胞存活的途徑，還是除了細胞存活之外，還可以充當“死亡天使”。德克薩斯大學西南醫學中心達拉斯分校的 Beth Levine 和法國國家科學研究中心 (CNRS) 的 Guido Kroemer 的最新研究表明，這兩個過程是如何協調的。一種啟動自噬的蛋白質，稱為 Beclin 1，與一種阻止細胞凋亡開始的蛋白質 Bcl-2 結合。生死攸關的決定是在兩種蛋白質之間的鍵增強或斷裂時做出的。Levine 發現的自噬和細胞凋亡之間的聯絡得到了進一步的支援，即發現了一種稱為 Atg5 的蛋白質片段，它在自噬體的形成中起主導作用，可以進入線粒體。Atg5 一旦到達那裡，就可以將最初純粹的自噬反應轉變為細胞凋亡反應。
每種好處似乎都有其缺陷，自噬也不例外。我們早些時候提到，癌細胞有時可以呼叫自噬來拯救自己。抗癌治療通常旨在誘導惡性細胞自殺。然而，一些癌細胞可以防禦治療，因為自噬會介入以去除受損的線粒體，以免它們觸發細胞凋亡。事實上，放射療法和化學療法實際上可以誘導高於正常水平的自噬。
癌細胞還可以利用自噬來避免飢餓。很少有營養物質能夠到達腫瘤內部，但正如我們之前提到的，營養物質短缺會觸發自噬，透過使癌細胞能夠分解自身的大分子以獲取食物，從而延長癌細胞的壽命。因此，一種直接的治療策略可能是抑制腫瘤內或放射治療或化學療法期間的自噬。用於此目的的藥物正在進行臨床試驗。不幸的是，正如 White 指出的那樣，抑制自噬可能會增加癌細胞中基因突變的數量，從而增加復發的可能性。可能需要進行一些微調才能使治療正確。
預防神經元崩潰
鑑於自噬在保持細胞質清除碎屑和功能失常部件方面的作用，這個過程對於神經元等長壽命細胞的健康特別重要，這不足為奇。低效的自噬在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病中起著關鍵作用。這三種疾病都會導致大腦的緩慢但不可避免的變化，但阿爾茨海默病是一種痴呆症，僅在美國就影響了 450 萬人，是最常見的。
正常衰老最常見的後果之一是在腦細胞體內積累一種稱為脂褐素的棕色物質，它是脂質和蛋白質的混合物。從表面上看，這種物質可以比作老年斑。根據內森·S·克萊恩精神病研究所的 Ralph A. Nixon 的說法，這種物質的積累是衰老的大腦細胞無法再足夠快地去除異常修飾或受損蛋白質以跟上其積累的跡象。在阿爾茨海默病患者中，一種稱為類蠟褐素的黃色或棕色色素也會在神經突或神經細胞體的突起內部積聚。神經突在類蠟褐素聚集的地方腫脹，並且該疾病特有的澱粉樣蛋白或老年斑會在腫脹的神經突外部形成。
到目前為止，研究人員尚未完全破譯老年斑或其前體導致神經元損傷的確切方式。但最新的研究具有啟發性地表明，有助於在某些早髮型阿爾茨海默病中沉積斑塊的酶存在於自噬體的膜上。根據 Nixon 的說法，這種斑塊可能部分源於不完全的自噬以及神經元未能消化通常會從其細胞質中清除、分解和回收用於零件的物質[參見右側方框]。為了支援 Nixon 的結論，阿爾茨海默病患者大腦中老年斑的電子顯微照片顯示，大量未成熟的自噬體積聚在神經元最靠近斑塊的部分內部。斑塊物質如何聚集在神經細胞外部尚未得到最終證實。
鑑於這些結果，似乎任何促進自噬的方法都可能減緩阿爾茨海默病致殘症狀的發生。然而，遺憾的是，如果治療不能同時確保自噬體與溶酶體融合，那麼尚無人知曉啟用阿爾茨海默病患者的自噬是否會產生任何益處。但好訊息是，這種治療可能對亨廷頓病患者有效。一種稱為雷帕黴素或西羅莫司的藥物，它可以抑制免疫力，用於阻止器官移植（尤其是腎移植）的排斥反應，結果證明它也可以誘導自噬。雷帕黴素目前正在接受測試，以評估其在刺激自噬以去除亨廷頓病患者體內發現的一種蛋白質聚集物方面的有效性。
清除系統中的細菌
如果自噬體可以捕獲和破壞洩漏的、危及細胞的線粒體，那麼它是否可以對侵入細胞內部的有害寄生蟲（設法穿過細胞膜的細菌、原生動物和病毒）做同樣的事情呢？事實上，這個假設最近已透過實驗得到證實。我們中的一位（Deretic）以及幾乎同時在日本的兩個小組（一個由大阪大學的 Yoshimori Tamotsu 領導，另一個由東京大學的 Sasakawa Chihiro 領導）的研究共同表明，自噬可以消除各種各樣的病原體。該列表包括結核分枝桿菌，這種結核病菌每年導致全球 200 萬人死亡；腸道病原體，如志賀氏菌和沙門氏菌；A 組鏈球菌；李斯特菌，它存在於生牛奶乳酪中；土拉弗朗西斯菌，美國疾病控制與預防中心已將其列為生物恐怖主義製劑；以及寄生蟲，如弓形蟲，它是艾滋病患者患病的主要原因。
然而，正如癌細胞可以利用自噬來求生存一樣，一些微生物也進化出了一些方法來破壞這個過程。例如，嗜肺軍團菌，它會導致軍團病，是一種容易進入細胞內部的細菌。但是，如果嗜肺軍團菌被自噬體吞噬，它們可以延遲甚至阻止自噬體與溶酶體融合。因此，受感染的細胞器不是充當幫助細胞擺脫病原體的載體，而是成為細菌可以複製的生態位，利用被隔離的細胞質作為營養供應。
這種聰明的進化策略的存在有力地證明，自噬長期以來一直充當阻止病原體入侵及其在人類細胞中複製的主要屏障——致病因子必須克服的屏障才能生存。不足為奇的是，HIV 是另一種可以利用自噬為自身目的的病原體的好例子。法國的兩個小組，一個由病原體和生物技術健康研究中心的 Martine Biard-Piechaczyk 領導，另一個由 INSERM 的 Patrice Codogno 領導，共同表明，HIV 會感染稱為 CD4+ T 細胞的免疫系統細胞，可以增加同類未感染“旁觀者”細胞的細胞死亡。當 HIV 進入細胞時，它會脫落其外膜，而構成外膜的蛋白質會在 HIV 感染細胞周圍的細胞中誘導不受控制的過度自噬，然後是細胞凋亡。因此，透過啟用“無辜”旁觀者細胞中的自噬，HIV 進一步減少了體內健康 CD4+ T 細胞的數量。最終，免疫系統細胞的災難性喪失導致了完全爆發的艾滋病。
免疫連線
自噬不僅直接消除病原體；研究人員還發現，它參與免疫反應[見下方方框]。例如，自噬體有助於將病原體或病原體產物傳遞給稱為 Toll 樣受體 (TLR) 的膜分子，TLR 是控制所謂先天免疫反應的調節因子子集。自噬體在該過程中的作用是進行巧妙的“拓撲”反轉。細胞質中的病原體可以躲避 TLR，因為 TLR 病原體的結合位點背對細胞質。結合位點要麼指向細胞外部空間，要麼指向內體或細胞內區室內部。但是，自噬體可以透過從細胞質中舀取病原體或其部分，並將它們傳遞到膜中嵌入 TLR 的內體來解決這個拓撲問題。在那裡，病原體分子最終與 TLR 相遇。它們的相遇向細胞發出訊號，產生稱為干擾素的化學物質，例如，干擾素的作用是抑制病原體的複製。這種先天免疫反應是為了在感染開始後立即對抗感染而產生的——細胞無需花費時間來構建對病原體的高度特異性反應。
但是自噬體也可以幫助構建高度特異性的免疫反應，稱為適應性免疫。例如，當病毒侵入細胞質並欺騙細胞製造病毒蛋白時，自噬體會吞噬一些病毒蛋白，並將其引導到另一種內體中，這種內體在其膜中嵌入了所謂的 MHC II 類分子。一旦進入內體，病毒蛋白就會部分分解，並且它的一部分被載入到 MHC II 類分子的一個部分上，該部分面向內體內部。（正如 TLR 一樣，如果自噬體不將病原體分子帶入內體，MHC II 類分子將無法與病原體分子正確相遇。）一旦 MHC II 類分子與病原體片段結合，並且該組合被運輸到細胞表面，免疫系統就開始發起適應性免疫反應，這是一種比先天免疫能夠提供的更慢但更具特異性和效率的反應。
長壽？
值得注意的是，自噬也可能在決定人類壽命方面發揮作用。大多數人認為許多疾病隨著年齡的增長而變得更加頻繁，包括癌症和神經元退化，這是理所當然的。部分原因可能是自噬效率的下降。根據阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的 Ana Maria Cuervo 的說法，目前的想法是，包括自噬在內的細胞系統隨著年齡的增長而逐漸喪失功能。特別是，去除異常或功能失常的蛋白質和細胞器的系統開始效率降低，並且由此產生的受損細胞成分的積累導致疾病。
Cuervo 說，如果低效的自噬是罪魁禍首，那可能有助於解釋為什麼熱量限制已被發現在幾種實驗動物中延長了平均壽命。這些動物吃的食物越少（前提是它們獲得充足的基本營養物質供應），它們就活得越長，人類的情況可能也是如此。回想一下，限制食物供應——初期飢餓——會加速自噬。因此，隨著年齡的增長進行熱量限制可能會抵消與年齡相關的自噬自然衰退，從而延長該過程在細胞中的基本管家功能。此外，Cuervo 補充說，最近的研究表明，如果可以阻止實驗動物的自噬衰退，通常可以避免與氧氣化合物反應而受損的蛋白質的通常與年齡相關的積累。
曾經主要被視為應對細胞飢餓的一種手段，現在已被認為是影響人類健康和疾病的廣泛因素的核心。對自噬的研究正在向新的和意想不到的方向擴充套件，產生了呈指數增長的科學知識體系。但這僅僅是開始。學會隨意促進或抑制自噬為疾病的治療，甚至可能為減緩自然衰老過程帶來了巨大的希望。但是，自噬是否可以被利用來造福健康，更不用說成為難以捉摸的青春之泉，將取決於對自噬機制及其所依賴的複雜生化訊號的更充分理解。