以下文章經許可轉載自The Conversation，這是一個報道最新研究的線上出版物。
由於藥物設計和精準醫學的進步，研究人員已經能夠靶向細胞內特定分子，這些分子是特定疾病的根源，並開發出特定的療法來消除其損害。今天，精準靶向將治療決策與分子見解相結合，為改變人生的癌症診斷帶來希望。
但是，旨在匹配特定癌症突變（如鑰匙插入鎖）的抗癌藥物也存在陰暗面。一些最初對靶向化療有反應的癌症會產生治療抗性——而藥物本身可能並非罪魁禍首。
支援科學新聞事業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞事業： 訂閱。 透過購買訂閱，您將有助於確保有關當今塑造我們世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
新的研究有助於解釋治療抗性癌症是如何產生的，這些發現對未來癌症治療具有重要意義。 它揭示了隱藏的、微妙的調控層——表觀遺傳學——如何控制基因的活動，從而產生耐藥的存活細胞。
許多腫瘤型別的癌症的一個共同特徵是，患者在表面康復後會重新陷入疾病狀態。我在加州大學默塞德分校的癌症系統生物學團隊正在透過闡明細胞內部的變化網路來解決治療抗性癌症的診斷和治療問題，以此來識別新的藥物靶點並規避癌症抗性。
隱藏的調控層
眾所周知，癌症是一種基因疾病。然而，對治療的抗性可能超出通常會改變基因功能的癌症突變。導致耐藥性的可能不是新的突變。DNA 可以保持不變，但癌細胞會適應治療，並透過改變其基因活性來戰勝藥物。
雖然這些適應不會影響 DNA 本身，但控制基因活性的隱藏調控層——表觀遺傳訊號——是決定癌細胞是否能在患者服藥的情況下存活下來的原因。透過靶向這個隱藏的程式，可以克服致命的癌症抗性。
癌症系統生物學揭示了新的靶點和挑戰
為了瞭解癌症如何產生治療抗性，我在加州大學默塞德分校的系統生物學和癌症代謝實驗室的研究團隊比較了對治療有反應和對治療有抗性的黑色素瘤中的遺傳和代謝途徑。黑色素瘤是一種起源於黑色素細胞（產生膚色色素黑色素的細胞）的癌症。雖然不是最常見的皮膚癌型別，但黑色素瘤是最具侵襲性的。如果未及早發現和治療，它也是最致命的癌症之一。
突變之外的獲得性耐藥
癌症可能由不同的原因引發。黑色素瘤通常由陽光，即危險的紫外線損傷引起。在大多數情況下，紫外線損傷會留下獨特的突變足跡，從而導致無法阻止的細胞增殖。
紫外線損傷會產生點突變——人類 30 億個字母的基因組中單個字母的變化。這些突變會干擾告訴細胞何時生長和分裂以及何時停止的訊號。BRAF 蛋白的突變（一種主要的訊號調節器）會導致生長訊號卡在“開啟”位置並驅動癌症發展。
儘管科學家們已經設法開發出靶向並關閉異常 BRAF 訊號傳導的藥物，但癌細胞非常聰明。它們學會了適應這些 BRAF 抑制劑。如今，許多患者最初對癌症治療反應非常積極。然而，不幸的是，許多患者最終會產生耐藥性和轉移。
雖然化療可能會殺死大部分癌細胞，但少量耐藥癌細胞設法存活和繁殖。與更常見的抗生素耐藥性細菌情況不同，在抗生素耐藥性細菌中，基因突變會導致耐藥性，但在治療抗性癌症中的許多適應並非突變的結果。
基因表達的重新佈線以繞過耐藥性
相反，癌細胞會適應治療並戰勝藥物。黑色素瘤能夠透過改變基因活性而不是改變基因本身來規避 BRAF 抑制劑。一些活性降低的基因本應與 BRAF 密切溝通並保護其靶點，即導致癌症和化療主要靶點的突變蛋白。如果關鍵的關閉開關丟失，它們可能會觸發腫瘤細胞在抑制劑存在的情況下分裂。
耐藥細胞設法進化出一種繞過訊號封鎖或找到維持增殖的新方法。活性增加的基因位於代謝途徑中，這些途徑使癌細胞能夠完全繞過 BRAF 並繼續生長和分裂。癌細胞基本上已經弄清楚如何透過重新佈線其代謝以響應化療來生存。
這項研究解釋了腫瘤如何進化並導致癌症對旨在匹配患者獨特基因組成的藥物產生耐藥性。儘管這聽起來令人望而生畏，但它實際上為想要治療化療耐藥性癌症的科學家和臨床醫生帶來了希望。這項研究提出了寶貴的工具，使我們能夠在治療方案進入臨床試驗之前發現新的疾病耐藥性形式。
本文最初發表於The Conversation。閱讀原文。