節選自《無限的力量：微積分如何揭示宇宙的秘密》，作者 Steven Strogatz，由 Houghton Mifflin Harcourt 於 2019 年 4 月 2 日出版。版權 © 2019 Steven Strogatz。經許可使用。保留所有權利。
微積分學在幕後默默工作，是現代生活中一位無名的英雄。透過駕馭微分方程的預測能力——微積分學的預言家——人類已經利用數學的一個神秘分支來改變世界。例如，考慮一下微積分學在對抗 HIV（人類免疫缺陷病毒）中所起的輔助作用。
在 20 世紀 80 年代，一種神秘的疾病開始在美國每年奪去數萬人的生命，在全球範圍內奪去數十萬人的生命。沒有人知道它是什麼，從哪裡來，或者是什麼引起的，但它的影響是顯而易見的——它嚴重削弱了患者的免疫系統，以至於他們容易患上罕見的癌症、肺炎和機會性感染。死於這種疾病的過程緩慢、痛苦且令人毀容。醫生將其命名為獲得性免疫缺陷綜合徵 (AIDS)。當時看不到治癒的希望。
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基礎研究表明，逆轉錄病毒是罪魁禍首。它的機制是陰險的：該病毒攻擊並感染了稱為輔助 T 細胞的白細胞，這是免疫系統的關鍵組成部分。一旦進入細胞內部，病毒就會劫持細胞的遺傳機制，並將其轉變為製造更多病毒。這些新的病毒顆粒隨後從細胞中逃逸，搭乘血液和其他體液的順風車，並尋找更多的 T 細胞進行感染。人體免疫系統對這種入侵做出反應，試圖從血液中清除病毒顆粒，並儘可能多地殺死受感染的 T 細胞。這樣做，免疫系統正在殺死自身的重要組成部分。
1987 年，第一種獲准用於治療 HIV 的抗逆轉錄病毒藥物問世。它透過干擾劫持過程來減緩病毒速度，但效果不如預期，而且 HIV 經常對其產生耐藥性。1994 年出現了一類不同的藥物，稱為蛋白酶抑制劑。它們透過干擾新產生的病毒顆粒來阻止 HIV，阻止它們成熟並使其失去感染性。儘管也不是治癒方法，但蛋白酶抑制劑是天賜之物。
在蛋白酶抑制劑上市後不久，由 David Ho（加州理工學院的前物理學專業學生，因此，大概是精通微積分的人）和一位名叫 Alan Perelson 的數學免疫學家領導的一個研究團隊合作進行了一項研究，該研究改變了醫生對 HIV 的看法，並徹底改變了他們治療 HIV 的方式。在 Ho 和 Perelson 的工作之前，人們知道未經治療的 HIV 感染通常會經歷三個階段：持續幾周的急性原發期、持續長達 10 年的慢性且矛盾的無症狀期，以及 AIDS 終末期。
在第一階段，一個人感染 HIV 後不久，他或她會出現類似流感的症狀，如發燒、皮疹和頭痛，並且血液中的輔助 T 細胞（也稱為 CD4 細胞）數量驟降。正常的 T 細胞計數約為每立方毫米血液 1,000 個細胞；在原發性 HIV 感染後，T 細胞計數會降至數百個的低位。由於 T 細胞幫助身體抵抗感染，它們的減少嚴重削弱了免疫系統。與此同時，血液中的病毒顆粒數量（稱為病毒載量）會激增，然後隨著免疫系統開始對抗 HIV 感染而下降。類似流感的症狀消失，患者感覺好轉。
在第一階段結束時，病毒載量穩定在一個水平，這個水平令人費解地可以持續多年。醫生將這個水平稱為設定點。一位未經治療的患者可能會存活十年，沒有與 HIV 相關的症狀，也沒有其他實驗室檢查結果，除了持續的病毒載量和緩慢下降的 T 細胞計數。然而，最終，無症狀期結束，AIDS 發作，其標誌是 T 細胞計數進一步下降和病毒載量急劇上升。一旦未經治療的患者患上完全爆發的 AIDS，機會性感染、癌症和其他併發症通常會在兩到三年內導致患者死亡。
這個謎團的關鍵在於長達十年的無症狀期。那時發生了什麼？HIV 是否在體內休眠？已知其他病毒會像那樣冬眠。例如，生殖器皰疹病毒會潛伏在神經節中以躲避免疫系統。水痘病毒也會這樣做，在神經細胞中潛伏多年，有時會甦醒並引起帶狀皰疹。對於 HIV，潛伏的原因尚不清楚。
在 1995 年的一項研究中，Ho 和 Perelson 給患者服用蛋白酶抑制劑，不是作為治療，而是作為一種探針。這樣做使患者的身體脫離了其設定點，並首次允許研究人員跟蹤免疫系統與 HIV 作戰的動態。他們發現，在每位患者服用蛋白酶抑制劑後，血液中的病毒顆粒數量呈指數級快速下降。衰減速度令人難以置信：血液中一半的病毒顆粒每兩天就被免疫系統清除。
尋找清除率
微積分學使 Perelson 和 Ho 能夠對這種指數衰減進行建模，並提取其令人驚訝的含義。首先，他們將血液中病毒濃度的變化表示為一個未知函式 V(t)，其中 t 表示自施用蛋白酶抑制劑以來經過的時間。然後，他們假設在無限短的時間間隔 dt 內，病毒濃度會發生多少變化 dV。他們的資料表明，每天血液中恆定比例的病毒被清除，因此當外推到 dt 時，也許這種恆定性仍然成立。由於 dV/V 表示病毒濃度的分數變化，因此他們的模型可以轉換為符號，即以下等式
dV/V = -c dt
這裡，比例常數 c 是清除率，衡量身體清除病毒的速度。
上面的方程是微分方程的一個例子。它將 V 的無窮小變化（稱為 V 的微分，記為 dV）與 V 本身以及經過時間 dt 的微分聯絡起來。透過將微積分學的技巧應用於這個方程，Perelson 和 Ho 解出了 V(t)，發現它滿足
ln [V(t)/V0] = -ct
這裡 V0 是初始病毒載量，ln 表示一個稱為自然對數的函式。反轉這個函式則意味著
V(t) = V0e-ct
在這個方程中，e 是自然對數的底數，因此證實了模型中病毒載量確實呈指數級快速衰減。最後，透過將指數衰減曲線擬合到他們的實驗資料，Ho 和 Perelson 估計了先前未知的 c 值。
對於那些喜歡導數（變化率）而不是微分（變化的無窮小增量）的人來說，模型方程可以改寫如下
dV/dt = -cV
這裡 dV/dt 是 V 相對於 t 的導數。這個導數衡量病毒濃度增長或下降的速度。正值表示增長；負值表示下降。由於濃度 V 為正，因此 −cV 必須為負。因此，導數也必須為負，這意味著病毒濃度必須下降，正如我們在實驗中知道的那樣。此外，dV/dt 和 V 之間的比例關係意味著，V 越接近於零，其下降速度就越慢。
V 的這種減速下降類似於你用水裝滿水槽，然後讓它排水時發生的情況。水槽中的水越少，流出的速度就越慢，因為向下的水壓越小。在這個類比中，水槽中的水量類似於體內的病毒量；排水速度就像病毒被免疫系統清除時的流出速度。
在對蛋白酶抑制劑的效果進行建模後，Perelson 和 Ho 修改了他們的方程，以描述在給藥之前的條件。他們假設方程將變為
dV/dt = P -cV
在這個方程中，P 指的是新病毒顆粒的無抑制產生率，這是 1990 年代初期另一個關鍵的未知數。Perelson 和 Ho 想象，在施用蛋白酶抑制劑之前，受感染的細胞每時每刻都在釋放新的感染性病毒顆粒，然後這些病毒顆粒感染其他細胞，依此類推。這種潛在的爆發性蔓延是 HIV 如此具有破壞性的原因。
然而，在無症狀期，病毒的產生與其被免疫系統清除之間顯然存在平衡。在這個設定點，病毒的產生速度與清除速度一樣快。這為病毒載量可以多年保持不變的原因提供了新的見解。在水槽注水的類比中，這就像你同時開啟水龍頭和排水口時發生的情況。水位將達到一個穩態水平，在該水平上，流出量等於流入量。
在設定點，病毒濃度不變，因此其導數必須為零：dV/dt = 0。因此，穩態病毒載量 V0 滿足
P = cV0
Perelson 和 Ho 使用這個簡單的方程來估計一個至關重要的數字，這個數字以前沒有人找到方法來測量：免疫系統每天清除的病毒顆粒數量。結果證明是每天十億個病毒顆粒。
這個數字出乎意料，令人震驚。它表明，在患者體內看似平靜的 10 年無症狀期內，一場巨大的鬥爭正在進行。免疫系統每天清除十億個病毒顆粒，而受感染的細胞釋放十億個新的病毒顆粒。免疫系統正在與病毒進行一場激烈的、全力以赴的戰爭，並將其控制在近乎停滯的狀態。
顛覆冬眠的觀念
次年，Ho、Perelson 及其同事進行了一項後續研究，以更好地掌握他們在 1995 年未能解決的問題。這一次，他們在施用蛋白酶抑制劑後以更短的時間間隔收集病毒載量資料，因為他們想獲得更多關於他們在藥物的吸收、分佈和滲透到靶細胞中觀察到的初始滯後的資訊。給藥後，研究小組每兩小時測量一次患者的病毒載量，直到第六小時，然後每六小時測量一次，直到第二天，然後每天測量一次，直到第七天。在數學方面，Perelson 改進了微分方程模型，以解釋滯後，並跟蹤另一個重要變數的動態，即受感染 T 細胞數量的變化。
當研究人員重新進行實驗，將資料擬合到模型的預測中並再次估計其引數時，他們獲得了比以前更驚人的結果：每天產生100 億個病毒顆粒，然後從血液中清除。此外，他們發現受感染的 T 細胞僅存活約兩天。考慮到 T 細胞減少是 HIV 感染和 AIDS 的標誌，令人驚訝的短壽命為這個謎題增添了另一塊拼圖。
HIV 複製如此驚人地快速的發現改變了醫生治療 HIV 陽性患者的方式。以前，醫生們會等到 HIV 從其假定的冬眠狀態中出現後才開抗病毒藥物。其想法是儲存實力，直到患者的免疫系統真正需要幫助，因為病毒通常會對藥物產生耐藥性。因此，人們普遍認為，等到患者病情發展到晚期再治療更為明智。
Ho 和 Perelson 顛倒了這種局面。根本沒有冬眠。HIV 和身體每時每刻都在進行一場激烈的鬥爭，免疫系統需要它能獲得的所有幫助，並且在感染的關鍵早期階段之後儘快獲得幫助。現在很明顯，為什麼沒有單一藥物能長期有效。病毒複製速度如此之快，變異如此迅速，它可以找到一種方法來逃避幾乎任何治療藥物。
Perelson 的數學計算給出了一個定量估計，即必須聯合使用多少種藥物才能擊敗 HIV 並將其控制住。透過考慮 HIV 的測得突變率、其基因組大小以及新估計的每日產生的病毒顆粒數量，他從數學上證明，HIV 每天在其基因組的每個鹼基上產生每一種可能的突變多次。由於即使是單一突變也可能賦予耐藥性，因此單藥治療幾乎沒有成功的希望。同時給予兩種藥物將更有可能有效，但 Perelson 的計算表明，所有可能的雙重突變中的很大一部分也每天發生。然而，三種藥物聯合使用將很難被 HIV 病毒克服。數學表明，HIV 能夠發生必要的三個同時突變以逃避三聯療法的機率大約是千萬分之一。
當 Ho 及其同事在 1996 年的臨床研究中對 HIV 感染患者測試三藥雞尾酒療法時，結果令人矚目。兩週內血液中的病毒水平下降了約 100 倍。在接下來的一個月裡，它變得無法檢測。
這並不是說 HIV 被根除了。此後不久的研究表明，如果患者停止治療，病毒會迅速反彈。問題在於 HIV 可以隱藏起來。它可以潛伏在身體中藥物難以滲透的庇護所部位，或者潛伏在潛伏感染的細胞中，在不復制的情況下休息，這是一種逃避治療的狡猾方式。在任何時候，這些休眠細胞都可以甦醒並開始製造新的病毒，這就是為什麼 HIV 陽性人群即使在病毒載量無法檢測到時也必須繼續服藥如此重要的原因。
1996 年，Ho 被《時代》雜誌評為年度人物。2017 年，Perelson 因其“對理論免疫學的深刻貢獻”而獲得一項重要獎項。他們兩人仍在透過將微積分學應用於醫學來拯救生命：Ho 正在分析病毒動力學，而 Perelson 的一些最新工作幫助開發了丙型肝炎的治療方法，該方法幾乎治癒了每位患者的感染。
導致三聯療法的微積分學並沒有治癒 HIV。但它將一種致命的病毒變成了一種可以控制的慢性病——至少對於那些能夠獲得治療的人來說是這樣。它在幾乎沒有希望的地方帶來了希望。