想象一下你一生中最嚴重的感冒。你的鼻子感覺完全堵塞。你呼吸困難。鼻竇的壓力使疼痛在你的頭部周圍蔓延。你聞不到氣味，所以吃東西就像嚼紙板一樣，你感到噁心，並且感覺非常痛苦。現在想象一下，即使症狀在一週左右有所緩解，但總是會復發。你永遠無法擺脫。永遠。
不幸的是，這就是慢性鼻竇炎患者的真實生活——技術上稱為慢性鼻鼻竇炎——這是一種影響約 3500 萬美國人的鼻子和上呼吸道其他區域的疾病。對於這些人中的許多人來說，治療通常包括長期的抗生素和類固醇療程。如果這些藥物不起作用，患者必須進行精細的手術來清除顱骨中感染的空腔。這種手術似乎在如今越來越頻繁地發生，因為現代社會過度使用抗生素反而導致這些藥物的療效降低。今天，美國每五張抗生素處方中就有一張是為患有鼻鼻竇炎的成年人開的，而且這種疾病已成為惡性迴圈的一部分，助長了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 等危險的耐藥菌的興起。
這就是我們在故事中出現的地方。我們想要打破這個迴圈。與許多其他研究人員一樣，我們正在努力瞭解氣道內表面細胞（稱為上皮細胞）針對呼吸道感染部署的免疫防禦機制。普通人每天呼吸超過 10,000 升空氣，其中大部分透過鼻子呼吸，而這些空氣中含有無數的細菌、真菌和病毒。我們的鼻子是呼吸道防禦的第一線。每次呼吸時，碎屑顆粒、病毒、細菌和真菌孢子都會被困在那裡。然而令人驚訝的是，大多數人在沒有任何呼吸道感染的情況下自由呼吸。
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事實證明，一個以前未曾懷疑的原因可能真的“在我們的舌頭上”。存在於舌頭上的蛋白質——稱為味覺受體——可以檢測苦味，並且已被發現具有雙重作用，還可以防禦我們免受細菌侵害。我們自己的研究表明，這些也存在於鼻子中的受體會觸發三種對抗細菌的反應。首先，它們發出訊號，透過移動細胞表面的纖毛——微小的毛髮狀突起——來使細胞甩開入侵者。其次，受體蛋白告訴細胞釋放一氧化氮，從而殺死細菌。第三，受體向其他細胞發出訊號，釋放稱為防禦素的抗菌蛋白。
更令人驚訝的是，幾位研究人員發現這些受體不僅存在於舌頭和鼻子中，而且存在於氣道的其他地方，以及心臟、肺、腸道和更多身體器官中。與其他科學家一起，我們現在相信這些受體是先天人類免疫系統的一部分，該系統與抗體和在我們的身體中迴圈的對抗入侵者的細胞等更熟悉的特徵不同——但可能更快。免疫系統可能需要數小時甚至數天才能產生針對病毒或細菌的特異性抗體。味覺受體反應雖然更像是一種一般反應，並且對特定細菌的針對性較差，但會在短短幾分鐘內發生——這是一個真正的早期預警系統。
對危險的品味
如果你將味覺受體視為對進入身體的物質做出反應的哨兵，那麼它們在免疫系統中的作用就說得通了。當它們存在於舌頭味蕾形成的細胞上時，受體會促使細胞向大腦傳送訊號，告訴大腦我們口中食物的營養價值或潛在毒性。舌頭可以檢測到五種基本口味：苦、甜、鹹、酸和鮮味，也稱為第五味。我們的味覺充當消化系統的守門人，向我們提供有關我們正在食用的食物的資訊，以便我們可以決定是否吞嚥它。苦味受體可以檢測有毒植物化學物質的存在，包括一類稱為生物鹼的化學物質，其中包括士的寧和尼古丁。我們今天描述為“苦味”的味道通常被我們的大腦感知為令人不快的，因為受體進化為發出潛在有害化學物質存在的訊號。
警告危害是生存的關鍵，這可能就是為什麼存在如此多不同苦味受體的原因。甜味、鹹味、酸味和鮮味每種只有一個受體型別，但至少有 25 種受體可以檢測苦味化合物。它們被稱為 2 型味覺受體或 T2R，可能是為了識別和保護我們免受吞嚥各種毒物而進化出來的。
早在 2009 年，愛荷華大學的研究人員在肺部內壁的上皮細胞上發現了 T2R，這暗示了它們在身體其他部位的作用。當我們吸入時，這些細胞頂部的粘稠粘液層會捕獲微生物和刺激物。然後，細胞上的微小纖毛每秒跳動 8 到 15 次，同步地將刺激物推向喉嚨，在那裡你吞嚥或吐出它們。愛荷華州的研究小組發現，當苦味化合物刺激人肺細胞中的 T2R 時，纖毛實際上跳動得更快，這表明 T2R 有助於氣道清除潛在的危險吸入物質，這些物質在口腔中會嚐起來很苦。
大約在同一時間，科羅拉多大學安舒茨醫學園區的研究人員正在研究在老鼠鼻子中發現的苦味受體，這種受體似乎對刺激物做出反應。他們發現，這些細胞（稱為孤立的化學感覺細胞）在檢測到細菌分子醯基高絲氨酸內酯 (AHL) 時變得更加活躍。當危險的革蘭氏陰性細菌形成生物膜時，會釋放 AHL。生物膜是細菌群落，例如銅綠假單胞菌，它們透過形成基質相互粘附，使其比組織性較差的細菌的抗生素耐藥性高出 1,000 倍，因此更難殺死。來自科羅拉多州的研究人員表明，誘導生物膜的 AHL 分子刺激了化學感覺細胞的活性。因此，AHL 是第一個被證明可以刺激具有苦味受體的細胞的特定細菌化學物質，這支援了受體對外部入侵者做出反應的觀點。
受到這些發現的啟發，我們在 2011 年開始在人類鼻上皮細胞中尋找味覺受體，並與費城莫奈爾化學感官中心（一家頂級的嗅覺和味覺研究機構）的味覺專家合作。我們的調查最初只是一個小型副專案，旨在確定我們是否可以在鼻細胞中找到苦味受體，就像愛荷華州的研究人員在肺部發現的那樣。但是，當我們看到某些味覺受體可能會影響人們對鼻鼻竇炎的易感性時，它很快成為我們實驗室的一個重點。
超級味覺者
在我們的搜尋中，我們專門尋找一種苦味受體 T2R38，它是 T2R 家族中研究最充分的一種。人類 T2R38 蛋白有多種變體，這是編碼它們的基因中稱為多型性的細微差異造成的。我們確實在鼻子和鼻竇內壁的纖毛中發現了許多最常見的版本。
這種受體動物園的發現促使我們探索不同形式的 T2R38 如何影響鼻竇和鼻細胞的行為。特別是兩種形式對舌頭中的味道有顯著不同的影響。其中一個版本在口腔中作為味覺檢測器非常敏感，而另一個版本則根本沒有反應。大約 30% 的高加索人遺傳了兩個不敏感 T2R38 變體的基因複製（分別來自父母一方），這些人是某些苦味化合物的“非味覺者”。大約 20% 的高加索人擁有兩個功能性 T2R38 基因複製，這些人將相同的化合物感知為極其苦澀；這些人被稱為“超級味覺者”。那些每種基因變體各有一個複製的人介於這兩種極端之間。
透過檢查鼻竇和鼻腔手術中切除的組織，我們比較了具有這兩種形式之一的鼻細胞的行為。（我們透過對細胞的基因進行測序來了解細胞中存在的型別。）為了使受體產生反應，我們將細胞暴露於一種稱為苯硫脲 (PTC) 的化學物質，該物質通常用於 T2R38 味覺測試。我們興奮地看到，來自超級味覺患者的細胞（而非來自非味覺者的細胞）產生了大量的一氧化氮。
這一發現再次推動了我們關於味覺-免疫聯絡的想法。一氧化氮對氣道中的細菌有兩個重要作用。它可以刺激氣道細胞增加纖毛搏動。它還可以直接殺死細菌。由於一氧化氮分子形成氣體，它們可以迅速從氣道內壁的細胞擴散到粘液中，然後再進入細菌中。一旦進入內部，該物質就會損害膜、酶和 DNA。通常，我們的鼻竇會產生大量的一氧化氮，這些一氧化氮會透過氣道傳播，這有助於保持氣道免受感染。
這兩種抗菌活性模式讓我們認為，不同版本的 T2R38 可能會改變人們對上呼吸道感染的易感性。事實上，在實驗室中，我們發現超級味覺鼻細胞在 T2R38 啟用期間產生的一氧化氮導致纖毛搏動更快，並且比非味覺鼻細胞直接殺死更多的細菌。我們接下來發現，先前已證明可以啟用小鼠鼻化學感覺細胞的同一類細菌化合物 AHL，可以直接啟用人類 T2R38 受體。來自超級味覺者的鼻細胞透過 T2R38 檢測細菌 AHL 併產生一氧化氮，而非味覺者的細胞則不會。這些特性使來自超級味覺者的細胞比來自非味覺者的細胞更擅長殺死產生 AHL 的細菌。從這些觀察結果中，我們得出結論，氣道上皮細胞使用 T2R38 苦味受體來檢測細菌活性並激活防禦機制。
自從我們發現人類鼻上皮細胞纖毛中的 T2R38 以來，我們對味覺受體在鼻子中作用的認識甚至進一步擴充套件。這些受體也出現在人類鼻子中的孤立化學感覺細胞中，類似於在小鼠中發現的那些細胞。孤立的化學感覺細胞真的是孤立的，廣泛分散在整個鼻腔中，僅佔那裡細胞的約 1%。這些細胞既有 T2R 苦味受體，也有 T1R 甜味受體。我們發現，當這些細胞中的 T2R 受到刺激時，孤立細胞會向周圍細胞釋放訊號，促使它們將稱為防禦素的抗菌蛋白釋放到氣道粘液中。防禦素能夠殺死許多致病細菌，包括銅綠假單胞菌和 MRSA。
甜味受體在受到刺激時會關閉苦味受體的活性，可能是為了防止細胞在不適當的時候釋放過多的蛋白質。甜味受體早已在身體的其他部位被發現，例如胰腺，在那裡它們感知血液中的糖分並刺激細胞產生調節葡萄糖水平的胰島素。然而，我們對鼻細胞的研究表明，同一細胞中的甜味受體和苦味受體具有相反的作用。
這些實驗向我們表明，味覺受體構成了氣道免疫反應的早期預警系統。它們似乎不同於最受研究的早期預警蛋白類別，即眾所周知的 Toll 樣受體 (TLR)。TLR 也在受到某些細菌分子刺激時啟用免疫反應，正如 T2R 似乎所做的那樣。但至少有一個重要的區別：一些 TLR 反應（例如，向基因發出訊號以開始產生抗體，從而標記入侵者以進行破壞）要慢得多，需要幾個小時甚至幾天。相比之下，T2R38 及其苦味表親會在幾秒到幾分鐘內產生反應。這些味覺受體在感染開始時可能最重要，因為它們會啟用一種“鎖定並載入”的即時反應。當第一反應不足時，其他免疫受體可能對於對抗長期感染更為關鍵，從而調動軍隊。
脆弱人群
T2R 苦味受體中大量的遺傳變異使其在免疫中的作用更加有趣。25 個苦味受體中的大多數都具有增加或降低其能力的遺傳變異，從而使擁有這些變異的人對苦味物質的敏感性更高或更低。如果對苦味的反應確實是針對入侵細菌的免疫反應的一部分，那麼這些相同的遺傳變異也可能在人們對抗感染的方式上造成差異。增強的苦味受體功能可以提供更大的感染保護，而較低的功能可能會增加易感性。
我們已經開始在人群中測試這個想法，並且有跡象表明它是正確的。數百萬慢性鼻鼻竇炎患者構成了一個天然的測試人群，也是一個需要幫助的群體。當填寫生活質量問卷時，鼻鼻竇炎患者報告的分數比患有多種心臟和肺部疾病的患者更差。此外，鼻鼻竇炎患者可能會發展成危險的肺部感染，並加劇哮喘等下呼吸道疾病。我們已經查看了該病患者的微生物學培養結果。超級味覺者確實會患上鼻鼻竇炎——他們並非免疫——但與非味覺者相比，他們鼻腔感染革蘭氏陰性菌的頻率要低得多。這是有道理的，因為革蘭氏陰性菌會產生 AHL，即透過觸發受體導致這些人體內的細胞釋放殺菌一氧化氮的化合物。其他細菌不產生 AHL，因此它們不會違反這些免疫防禦機制。
進一步的臨床研究支援了 T2R38 在鼻竇炎中的作用。我們在賓夕法尼亞大學的研究小組的兩項研究表明，與具有兩個非味覺者複製甚至每個複製各一個的患者相比，具有兩個 T2R38 超級味覺者基因複製的人不太可能患上嚴重的鼻鼻竇炎。蒙特利爾 CHUM 的耳鼻喉科醫生馬丁·德羅斯西耶及其同事的一項研究證實，T2R38 非味覺者基因在患者中的發生率高於健康人。該研究發現，鼻鼻竇炎的嚴重程度也與另外兩種 T2R 受體型別 T2R14 和 T2R49 的變異有關。
在鼻子以外的器官中，味覺受體與免疫之間的聯絡也開始顯現。2014 年，科學家表明，當面對病原性大腸桿菌時，泌尿道中的化學感覺細胞使用 T2R 來刺激膀胱釋放尿液。這可能是身體試圖沖洗出細菌並預防膀胱感染。最近的另一項研究表明，白細胞（包括中性粒細胞和淋巴細胞，是免疫系統的關鍵組成部分）也使用 T2R38 來檢測銅綠假單胞菌 AHL。
目前，我們想了解啟用 T2R 受體的化學物質是否可以作為鼻鼻竇炎患者的藥物，透過刺激更強的殺菌反應來發揮作用。我們每天食用和飲用的食物中大量存在的苦味化合物可能是潛在的治療劑，包括啤酒花中的葎草酮和蛇麻酮、綠葉蔬菜（如球芽甘藍）中的異硫氰酸酯以及柑橘類水果（如檸檬苦素）中的苦味化學物質。苦艾素是一種從苦艾草植物中分離出來的苦味化學物質，存在於苦艾酒中，已被證明可以刺激孤立的化學感覺細胞 T2R。在我們的實驗室中，我們正在研究幾種可能作為藥物發揮作用的配方。基於苦味化合物的新型藥物有朝一日可能用於對抗感染，而無需使用傳統抗生素。
我們相信，對 T2R 進行味覺或基因檢測最終也可能用於預測對感染的易感性。這些味覺受體中的自然變異可能有助於我們回答一個古老的問題：為什麼有些人經常感染呼吸道疾病，而另一些人似乎從不生病？使用苦味受體來解開這個謎題將是一件非常美好的事情。