製藥公司默克上週宣佈，其正在開發的一種抗病毒藥丸可以將 COVID-19 患者的住院和死亡人數減少一半。這些結果尚未經過同行評審。但如果這種候選藥物 molnupiravir 獲得監管機構的授權，它將成為首個 COVID-19 口服抗病毒治療藥物。相比之下，目前其他獲得授權的藥物必須透過靜脈注射或注射給藥。
藥丸可以使在感染早期更容易、更有效地治療患者。它還可以防止醫院人滿為患，尤其是在疫苗接種率仍然很低的地區，例如許多中低收入和低收入國家。Molnupiravir 在一項針對有患重病風險的 COVID-19 陽性患者的 3 期試驗中非常有效，以至於臨床醫生提前停止了患者招募。
但這種臨床試驗的成功故事是否會轉變為對抗疫情的全球性遊戲規則改變者，目前尚不清楚。即使低收入國家能夠負擔得起這種藥物，他們可能也沒有診斷能力在患者疾病早期（治療可能發揮作用的時候）使用 molnupiravir 進行治療。
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本週，兩家印度製藥商正在獨立測試用於治療中度 COVID-19 疾病患者的仿製藥 molnupiravir，他們尋求結束其試驗，因為他們認為這種實驗性藥物對中度疾病“沒有顯著療效”，儘管他們計劃繼續對輕度疾病患者進行試驗。默克公司的研究結果在新聞稿中披露，尚未經過科學家仔細審查並提交給監管機構批准，適用於未住院的輕度至中度 COVID-19 病例患者。默克公司的發言人指出，印度的中度 COVID-19 病例定義比美國更嚴重，並且涉及住院治療。
儘早且有力地打擊
針對 COVID-19 的其他療法，吉利德科學公司的抗病毒藥物瑞德西韋和生物技術公司 Regeneron 的單克隆抗體混合物，必須透過靜脈注射或注射給藥。這使得人們在病情嚴重到需要住院之前很難獲得這些療法。而瑞德西韋僅獲准用於已因 COVID-19 住院的患者。
然而，佐治亞州立大學亞特蘭大分校的病毒學家理查德·普萊姆珀表示，對抗病毒藥物最好“儘早且有力地打擊”。患者病情越重，藥物治療疾病的效果就越差。COVID-19 藥丸只需要處方和症狀出現後去藥房一趟，就可以使早期治療變得容易得多。
COVID-19 並非首個由冠狀病毒引起的嚴重影響人類的疾病。但 2002-04 年的嚴重急性呼吸綜合徵 (SARS) 疫情迅速消退，2012 年的中東呼吸綜合徵 (MERS) 爆發也從未廣泛蔓延——這意味著製藥商幾乎沒有動力開發針對這些疾病的抗病毒藥物。
因此，利物浦大學的傳染病醫生賽伊·庫表示，當 2019 年末出現首批 COVID-19 病例時，“沒有抗病毒藥物儲備”，他領導了一項 molnupiravir 的臨床試驗。
尋找治療方法的初步努力集中在監管機構已批准的藥物上，並且只產生了一個贏家：地塞米松，一種旨在抑制最重症患者過度炎症反應的類固醇。FDA 尚未批准該藥物用於此目的，但它已被廣泛用於治療最重症的患者。
但是，即使研究人員爭先恐後地測試已批准的藥物，製藥公司和生物技術公司也在搜尋他們的藥物庫，尋找任何具有已知抗病毒活性的化合物，這些化合物可能阻止 SARS-CoV-2 冠狀病毒。這些廣譜抗病毒藥物並非專門設計用於靶向 SARS-CoV-2，但從機制上講，它們似乎是可行的。與大流行早期測試的許多藥物不同，“這裡有科學依據。您瞭解它們是如何工作的”，位於馬薩諸塞州沃特敦的 Enanta Pharmaceuticals 公司執行長傑伊·盧利說道，該公司正在開發自己的 COVID-19 抗病毒藥物。
到目前為止，吉利德公司的瑞德西韋是唯一獲得美國食品藥品監督管理局批准的此類藥物。在醫院環境中使用時，其效果並不顯著。在一項 3 期試驗中，研究人員發現它可以將恢復時間中位數縮短 5 天。默克公司希望 molnupiravir 將是下一個獲得授權的藥物。
熱切追求
Molnupiravir 最初是埃默裡大學的非營利公司 DRIVE（埃默裡藥物創新風險投資公司）在亞特蘭大開發的一種委內瑞拉馬腦炎病毒的潛在療法。但在 2015 年，DRIVE 的執行長喬治·佩因特將其提供給範德比爾特大學田納西州納什維爾分校的病毒學家馬克·丹尼森合作，以測試其對冠狀病毒的療效。“它讓我大吃一驚，”丹尼森回憶道。他發現它對多種冠狀病毒有效：MERS 和小鼠肝炎病毒。
佩因特還招募了他的合作者普萊姆珀來測試該藥物對流感和呼吸道合胞病毒的療效。然而，在大流行爆發後，計劃改變了。DRIVE 將該化合物授權給佛羅里達州邁阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 公司。普萊姆珀也轉向了冠狀病毒，並在雪貂身上測試了該化合物。他說，它抑制了病毒的複製能力，但也抑制了病毒從感染雪貂傳播到未感染雪貂。默克公司的資料暗示，這在人類身上也可能是真的：molnupiravir 似乎縮短了病毒感染試驗參與者體內 SARS-CoV-2 的傳染期。
Molnupiravir 與瑞德西韋一樣，是一種核苷類似物，這意味著它模仿 RNA 的一些構建模組。但這些化合物的作用方式完全不同。當 SARS-CoV-2 進入細胞時，病毒需要複製其 RNA 基因組以形成新的病毒。瑞德西韋是一種“鏈終止劑”。它阻止構建這些 RNA“鏈”的酶新增更多連線。另一方面，Molnupiravir 會摻入到新生的 RNA 鏈中，一旦進入，就會造成嚴重破壞。該化合物可以改變其構型，有時模仿核苷胞嘧啶，有時模仿尿苷。這些 RNA 鏈成為下一輪病毒基因組的錯誤藍圖。普萊姆珀說，化合物插入的任何位置以及發生構象變化的位置都會發生點突變。當積累了足夠的突變時，病毒種群就會崩潰。“這就是我們所說的致死性誘變，”他補充道。“病毒基本上是突變至死。”而且由於突變是隨機積累的，因此病毒很難進化出對 molnupiravir 的耐藥性——這是該化合物的另一個優點。
但一些研究人員表示，該化合物在人體細胞中的誘變潛力——可能將其自身摻入 DNA 中的可能性——確實引發了安全擔憂。默克公司尚未釋出任何詳細的安全資料，但默克公司傳染病發現副總裁兼首席科學官達里亞·哈祖達在上週五的新聞釋出會上表示，“我們非常有信心，如果按預期用途使用，該藥物將是安全的”。
靜待時機
其他抗病毒藥物也在研發中。吉利德科學公司正在開發瑞德西韋的藥丸版本。丹尼森懷疑，如果像 molnupiravir 一樣儘早給人們服用抗病毒藥物——在症狀剛剛出現且病毒載量很高時——它也會同樣有效。在本月早些時候舉行的傳染病專家和流行病學家虛擬會議 IDWeek 上展示的一項研究中，研究人員報告了對處於 COVID-19 早期階段的人們每天輸注瑞德西韋三天後的結果。研究的參與者人數很少，但瑞德西韋似乎使 COVID-19 高危人群的住院率降低了 87%。
位於馬薩諸塞州波士頓的生物技術公司 Atea Pharmaceuticals 也在研發一種抗病毒藥物。當 SARS-CoV-2 出現時，該公司正在一項臨床研究中測試一種針對丙型肝炎的核苷類似物。疫情暫停了試驗，因此 Atea 決定將其重點轉向 COVID-19。現在它已與瑞士巴塞爾的羅氏公司合作開發其化合物。
總部位於紐約市的輝瑞公司也有一些先發優勢。該公司自 2000 年代初期以來一直在開發針對 SARS 的抗病毒藥物，但在疫情消退後將其擱置。當 COVID-19 大流行開始時，“他們只是撣掉了灰塵”，盧利說。研究人員目前正在測試一種藥丸形式的化合物，該化合物的作用機制與最初的版本相似。它正處於 2/3 期試驗中，用於治療新感染者。
全球普及
有效的口服抗病毒藥物將是對抗 COVID-19 的一項不可思議的資產，但 molnupiravir 是否能夠為所有人所用尚不清楚。“我們是否會面臨低收入和中等收入國家的定價合理的情況？”被忽視疾病藥物研發倡議的北美執行主任瑞秋·科恩問道。
美國已同意以 12 億美元的價格購買 170 萬療程的 molnupiravir，相當於每個 5 天療程約 700 美元。這遠低於瑞德西韋或單克隆抗體的價格，但對於世界上大部分地區來說仍然過於昂貴。默克公司正在與 Ridgeback 共同開發該化合物，並已與五家印度仿製藥製造商達成了許可協議。這些協議允許製造商在印度和其他 100 個低收入和中低收入國家自行定價。
但即使較貧窮的國家能夠負擔得起這種藥物，他們可能也沒有適當使用它的診斷能力。科恩說，如果 molnupiravir 需要在症狀出現後的前五天內給藥，“這要求我們能夠真正快速地診斷出患者”。對於許多發展中國家，甚至一些富裕國家來說，“這實際上是一個巨大的挑戰”。
本文經許可轉載，最初於 2021 年 10 月 8 日首次發表。