對於預防心臟病專家米歇爾·米圖斯-斯奈德來說，探索和解決心臟病早期病因的過程，就像是掉進了劉易斯·卡羅爾的《愛麗絲夢遊仙境》中的兔子洞。
“當我為我的青少年患者看病時，我不僅是在試圖預防這個孩子的心臟病，也是為了這個孩子的後代，”她說。
最初，風險因素似乎是個人的生活方式——例如，不良飲食或缺乏體育鍛煉。但深入探究後就會發現，心臟病可能在做出這些生活方式決定之前很久就已經開始醞釀。“心血管風險的基礎在出生前就已奠定，”米圖斯-斯奈德在華盛頓特區國家兒童醫院說道。
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心血管疾病的終點特徵非常明確。鑑於缺血性心臟病是全球範圍內最大的死亡原因，佔所有死亡人數的 16%，這並不令人意外。但是，導致這一終點的路徑卻鮮為人知。越來越明顯的是，許多人在心血管健康方面天生就處於不利地位，這要歸因於遺傳和“表觀遺傳”因素、父母和祖父母的生活方式和接觸、子宮內的環境以及生命第一年的生長模式。然而，這並不意味著他們註定會患病。瞭解這些影響因素意味著可以及早制定和應用降低風險的干預措施，遠在病情發展到無法預防的地步之前。
遺傳基礎
與心血管疾病相關的一種遺傳性疾病是家族性高膽固醇血癥。這種情況會導致高膽固醇，並與心血管疾病的一種表現形式——冠狀動脈疾病（為心臟供血的動脈阻塞）——的風險增加 10 到 20 倍有關。
但家族性高膽固醇血癥可能只是遺傳冰山一角。人們越來越關注的不僅僅是遺傳的基因，還有在孩子受孕之前對這些基因所做的改變。
“人們已經非常清楚地認識到，母親懷孕時的體重或身體質量指數與孩子患肥胖症和相關代謝表型的風險增加有關，”澳大利亞珀斯 Telethon 兒童研究所的兒科醫生兼研究員黃瑞琪說。研究人員面臨的問題是，這種聯絡背後的原因是什麼。
黃瑞琪對錶觀遺傳學——基因的改變不是由底層 DNA 的修飾引起的——以及這些改變在日後肥胖症和心血管疾病發展中所起的作用很感興趣。新興證據還表明，DNA 甲基化——在 DNA 上新增甲基——可能是胎兒在子宮內接觸到的環境與日後肥胖症之間的聯絡。
黃瑞琪和她的同事一直在研究 DNA 甲基化的原因和後果，他們使用的方法可以掃描數十萬個基因位點的修飾情況。在一篇論文1中，他們研究了一個由近一千名 17 歲青少年組成的佇列中的 DNA 甲基化模式。約三分之一的參與者的母親在懷孕期間吸菸。在發現與母親孕期吸菸相關的 23 個 DNA 位點中，許多位點與心臟代謝功能有關，包括膽固醇水平和血壓。作者認為，甲基化模式表明，孕期吸菸可能對孩子的心臟健康產生持久影響。
後代 DNA 甲基化的另一個可能影響因素是母親在懷孕期間是否超重或肥胖。研究人員發現，懷孕前體重不足或超重的女性的孩子，其 DNA 甲基化模式有所不同。在肥胖女性的孩子中，某些位點較高的 DNA 甲基化水平與後代肥胖的可能性更高有關，而在體重不足的女性中則觀察到相反的情況2。
DNA 甲基化可能透過腎臟（有助於控制血壓）影響心臟病，它會改變胎兒腎臟及其過濾單元（稱為腎單位）的發育。黃瑞琪說，腎單位在妊娠 20 周至 34 周之間形成。大約 34 周後，腎單位的數量就固定了。一些動物研究表明，DNA 甲基化減少可能會影響這一過程，降低腎臟的正常功能。反過來，這與日後的高血壓有關——高血壓是心血管疾病的風險因素。
表觀遺傳變化可能會影響身體儲存多餘脂肪的方式和位置，這可能會對成人患心臟病的風險產生影響。這一過程中的關鍵參與者是細胞的線粒體，線粒體從碳水化合物和脂肪中產生能量。米圖斯-斯奈德正在研究哪些表觀遺傳變化可能會改變線粒體的功能，並可能將脂肪儲存模式轉向不健康的脂肪組織儲存，尤其是在器官周圍。
“線粒體在不健康的脂肪組織問題中具有機制性作用，”她說。“一些表觀遺傳標記與不健康的線粒體和不健康的脂肪儲存有關。”如果一個人的生活方式選擇意味著他們攝入的脂肪超過了身體所需的能量，那麼這些表觀遺傳變化可能會將多餘的卡路里引導到腹部器官周圍儲存，這也與更高的心臟病風險有關。“它們會進入不健康的地方，如肝臟或腸道周圍的內臟，或進入心肌或胰腺或腎臟周圍，它們開始引起所有這些心臟代謝問題。”
早期營養
當兒科營養學家阿圖爾·辛格爾在 20 世紀 90 年代後期開始他的營養研究時，低出生體重的嬰兒（日後患心臟病的風險較高）被鼓勵在早期生活中增加體重以“趕上”，希望這能降低他們患病的風險。辛格爾和他在倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所的同事決定透過給較小的嬰兒餵食高蛋白飲食來檢驗這一想法，期望孩子們因此能更健康地成長3。
但他們卻發現了相反的結果。“他們最終變得更加肥胖，膽固醇濃度更高，血壓也更高，”辛格爾說。這一發現促使人們完全重新思考嬰兒的營養和生長。他和許多其他人現在認為，低出生體重嬰兒心血管疾病的發生率較高，其原因不是嬰兒的低出生體重，而是嬰兒出生後頭六個月被鼓勵的快速追趕性生長。
“這被稱為程式設定：即你可以透過控制早期生命的營養，對生物體的結構和功能產生長期影響，”辛格爾說。但像辛格爾這樣的研究人員面臨的挑戰是確定因果關係：找到早期體重快速增加導致日後肥胖症和心血管疾病的機制。他說，雖然表觀遺傳學現在是“主要的流行機制”，但他對早期體重增加對食慾的影響很感興趣。
他的理論是，在出生後的最初幾個月營養攝入量較高的孩子，他們的食慾被設定為期望這種攝入水平——他們可以在感到飽腹之前吃更多東西。在動物實驗中，嬰兒期營養攝入量減少與日後食慾和脂肪量減少以及壽命延長有關。
在人類身上進行這些實驗更加困難，尤其因為辛格爾對嬰兒期營養攝入量不同的兒童的研究表明，這些影響直到四歲左右才會顯現出來。
“一旦這些孩子到了一個食慾調節不再受父母過多控制，並且他們更自由地生活的時候，那些營養攝入量較低的群體，他們的食慾設定點會更低嗎？”他說。他推測，下丘腦（大腦中透過激素機制控制食慾的區域）存在反饋迴路，這些迴路是由早期飲食習慣設定的，但證明這一點的研究仍在進行中。
幼小的心臟
兒童期超重或肥胖與成年後患心臟病風險增加之間的聯絡已得到充分證實。但不太為人所知的是為什麼會這樣。在澳大利亞墨爾本的默多克兒童研究所，生物工程師喬納森·邁納德正在研究高血壓可能在連線兒童期風險因素與成人疾病方面所起的作用。他正在尋找形成這種聯絡的生理“確鑿證據”。
“確實有充分的證據表明，兒童高血壓會導致成人高血壓，而且有非常充分的成人證據表明，高血壓會導致心血管事件——包括中風和心肌梗塞，”邁納德說。
他說，困難在於，很少有研究直接將兒童期風險因素與心血管疾病的硬性成人終點（例如死亡）聯絡起來。
邁納德對心臟力學的興趣使他開始研究一種叫做動脈僵硬度的現象——血管壁彈性降低——這是任何年齡段高血壓的先兆。雖然兒童的某些動脈僵硬度與先天性心臟異常有關，但也有證據表明這種情況與肥胖有關——可能由炎症介導。其他理論認為，兒童動脈僵硬度可能源於早產、子宮內氧氣暴露減少或腎功能不佳。邁納德說，情況很複雜，但好訊息是它是可逆的。
“血管是活組織，它們總是在適應周圍環境，”他說。“童年是干預的最佳時機，因為一切還未成定局，而且正在發生的變化還未到晚期。”
儘管全球都對兒童肥胖率不斷上升以及他們成年後可能產生的後果感到擔憂，但生物學並不一定是命運。簡單的生活方式干預，例如轉向以蔬菜、水果和全穀物為主，糖、鹽和加工肉類含量低的飲食，可以在短短十天內對心血管風險因素產生重大影響，儘管某些人在遺傳方面處於不利地位。
“我總是告訴我的病人，遺傳根源就像我們手中的牌，”米圖斯-斯奈德說。“這取決於我們如何打好手中的牌。”
本文是 Nature Outlook：心臟健康的一部分，這是一份由第三方資助出版的編輯上獨立的增刊。 關於此內容。
參考文獻
Rauschert, S. et al. Front. Genet. 10, 770 (2019).
Sharp, G. C. et al. Int. J. Epidemiol. 44, 1288–1304 (2015).
Singhal, A., Cole, T. J. & Lucas, A. Lancet 357, 413–419 (2001).