在我接受家庭醫生培訓時，我學到了關於尼古丁成癮的傳統認知。醫生們長期以來一直認為，人們吸菸主要是為了快樂，並且在心理上依賴於這種快樂。對尼古丁效應的耐受性促使吸菸更加頻繁；當這種習慣達到臨界頻率——每天大約五支菸——並且尼古丁持續存在於血液中時，身體依賴性可能會開始，通常發生在吸了幾千支菸和吸菸幾年之後。在最後一支菸後的幾個小時內，上癮的吸菸者會經歷尼古丁戒斷症狀：躁動不安、易怒、無法集中注意力等等。根據這種理解，每天吸菸少於五支的人不會上癮。
當我遇到那個沒有讀過教科書的典型病人時，我掌握了這些知識。在一次例行體檢中，一位少女告訴我，儘管她才開始吸菸兩個月，但她無法戒菸。我認為這位病人一定是特例，是成癮需要數年才能發展的規則的罕見例外。但我的好奇心被激起，所以我去了當地高中採訪學生關於他們吸菸的情況。在那裡，一位 14 歲的女孩告訴我，她曾認真嘗試戒菸兩次，但都失敗了。這令人大開眼界，因為她每週只抽幾支煙，持續了兩個月。當她描述她的戒斷症狀時，她的故事聽起來像是我每天抽兩包煙的病人的哀嘆。在沒有每天吸菸的情況下，這些症狀的迅速出現與我所認為的關於尼古丁成癮的大部分知識相矛盾。當我追溯那些接受的智慧的來源時，我發現我學到的一切都只是一個糟糕的猜測。
在國家癌症研究所和國家藥物濫用研究所 (NIDA) 的資助下，我花了過去十年時間探索尼古丁成癮在新手吸菸者中是如何發展的。我現在知道，開頭段落中描述的成癮模型是虛構的。我的研究支援一個新的假設，該假設聲稱，即使是少量接觸尼古丁——少至一支菸——也可能改變大腦，以一種刺激吸菸渴望的方式改變其神經元。如果這種理解被證明是正確的，那麼有一天可能會為研究人員提供有希望的途徑，以開發新的藥物和其他療法，幫助人們戒掉這個習慣。
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自主性的喪失
當我在 1997 年與我在伍斯特馬薩諸塞大學醫學院的同事開始這項調查時，我們的第一個挑戰是開發一種可靠的工具來檢測成癮的最初症狀。在我看來，成癮的決定性特徵是自主性的喪失，即吸菸者發現戒菸需要付出努力或涉及不適。為了檢測這種喪失，我設計了尼古丁成癮檢查清單 (HONC)；對清單上的任何問題回答“是”都表明成癮已經開始。HONC 現在已使用 13 種語言，是對尼古丁成癮最徹底驗證的衡量標準。
我們在三年多的時間裡反覆對數百名青少年進行了 HONC 測試。結果表明，成癮的迅速發生非常普遍。初次吸菸後的一個月是成癮開始的最有可能的時間；任何 HONC 症狀，包括對香菸的渴望和戒菸失敗的嘗試，都可能在吸菸的最初幾周內出現。平均而言，青少年在出現最初症狀時每週只抽兩支菸。這些資料打破了傳統認知，併為成癮如何開始提供了豐富的見解。但是，當我在 2000 年 2 月展示這些發現並宣稱一些青少年在只抽了一兩支菸後就出現了成癮症狀時，我被廣泛認為是那個沒有正確閱讀教科書的教授。
許多外行告訴我，他們從經驗中知道我是走在正確的軌道上。但如果任何科學家相信我，他們也不願意冒著名譽風險公開承認這一點。懷疑論非常普遍。成癮怎麼可能這麼快開始？不維持恆定血液尼古丁水平的吸菸者怎麼可能出現戒斷症狀？
隨著時間的推移，蒙特利爾麥吉爾大學的 Jennifer O’Loughlin、哥倫比亞大學的 Denise Kandel 和紐西蘭奧克蘭大學的 Robert Scragg 領導的調查小組複製了我所有的發現，從而得到了證實。十幾項研究現已證實，尼古丁戒斷在新手吸菸者中很常見。在經歷成癮症狀的人中，10% 的人在初次吸菸後兩天內出現症狀，25% 到 35% 的人在一個月內出現症狀。在紐西蘭青少年的一項非常大型的研究中，25% 的人在吸了一到四支菸後出現症狀。HONC 症狀的早期出現使青少年發展成每天吸菸的可能性增加了近 200 倍。
這些結果引出了一個問題，即單支香菸中的尼古丁如何能夠改變大腦，足以觸發成癮的開始。早期對實驗動物的研究發現，長期高劑量接觸尼古丁——相當於每天一到三包煙——會刺激神經元受體數量的增加，這些受體對尼古丁具有高親和力。對人類吸菸者的屍檢顯示，大腦額葉、海馬體和小腦的受體數量增加了 50% 到 100%。
我說服了杜克大學的 Theodore Slotkin 來確定引起這種所謂的受體上調所需的最低尼古丁暴露量。他的團隊連續幾天給大鼠施用了少量尼古丁（相當於一到兩支香菸），發現在第二天海馬體（與長期記憶有關）中出現了上調。隨後，加州大學洛杉磯分校的 Arthur Brody 和他的同事發現，一支香菸中的尼古丁足以佔據大腦 88% 的尼古丁受體。儘管受體上調在成癮中的作用尚不清楚，但這些研究在生理上使青少年在初次吸菸後僅兩天就可能出現戒斷症狀變得合理。
根據成癮研究人員的說法，戒斷症狀是藥物引起的體內平衡適應的結果——身體試圖保持其功能和化學物質的平衡。例如，某些成癮性藥物會增加神經遞質（在神經元之間傳遞訊號的化學物質）的產生，作為回應，身體會產生抑制這些化學物質的適應。然而，當使用者停止服用該藥物時，抑制作用會變得過度，戒斷症狀就會出現。我們知道，這些與戒斷相關的適應可能會在初次吸菸後迅速發展，因為其他成癮性藥物（如嗎啡）也會非常迅速地產生類似的變化。但是，大多數長期吸菸者發現他們只能在渴望下一支菸之前放棄香菸一兩個小時，而新手吸菸者可以幾周不點菸。令人驚訝的是，在成癮的早期階段，一支香菸可以抑制戒斷症狀數週，即使尼古丁在一天之內就從體內消失了。
對這個非凡事實的解釋是，尼古丁湧入大腦的後果在事件本身發生後很久仍然存在。尼古丁會觸發涉及生化化合物（如乙醯膽鹼、多巴胺、GABA、穀氨酸、去甲腎上腺素、阿片肽和血清素）的大腦回路。在大鼠中，單劑尼古丁會使海馬體中的去甲腎上腺素合成增加至少一個月，尼古丁對某些神經和認知功能的影響也會持續數週。雖然尚不清楚這些現象是否與戒斷有關，但它們證實尼古丁的影響遠遠超過其在大腦中的存在時間。
最後一支香菸和戒斷症狀發作之間無症狀的時間間隔稱為戒斷潛伏期 (LTW)。對於新手吸菸者來說，LTW 很長，每隔幾周抽一支菸就可以控制戒斷症狀。然而，隨著重複使用，耐受性會發展，每支香菸的影響都會減弱；LTW 縮短，香菸必須以越來越近的間隔間隔開來才能阻止戒斷。這種 LTW 減少的現象稱為依賴性耐受性。與可能在一夜之間出現的與戒斷相關的適應相比，與依賴性相關的耐受性通常以緩慢的速度發展。LTW 可能需要數年才能縮小到足以讓某人每天吸五支菸的程度。因此，實際上，戒斷症狀是長期大量使用的原因，而不是我們之前認為的相反。
新理論的時代
我一直對吸菸者對吸菸的快感上癮的說法持懷疑態度，因為我最上癮的一些病人討厭這種習慣。如果傳統的想法是正確的，那麼最上癮的吸菸者不應該最享受它嗎？NIDA 的 Eric Moolchan 證明，儘管青少年隨著時間的推移表現出越來越高的成癮水平，但他們報告說從吸菸中獲得的快感越來越少。需要一個新的理論來解釋這些發現。
在努力理解尼古丁成癮的迅速發生時，我產生了一個悖論。對於偶然的觀察者來說，尼古丁的唯一明顯作用是它暫時抑制了對自身的渴望，然而只有以前接觸過尼古丁的人才會渴望它。一種藥物怎麼可能既產生渴望又抑制渴望呢？我開始推測，尼古丁的直接即時作用是抑制渴望，並且這種作用可能會被放大到極致，因為隨後的尼古丁劑量會引發比第一劑更大的反應。（這種現象在所有成癮性藥物中都很常見，被稱為致敏作用。）然後，大腦可能會迅速產生與戒斷相關的適應，以對抗尼古丁的作用，從而恢復體內平衡。但是，當尼古丁的作用消退時，這些適應會刺激對另一支香菸的渴望。
根據這種致敏-穩態理論，尼古丁成癮不是因為它產生快感，而僅僅是因為它抑制渴望。由於尼古丁刺激神經元，我設想它激活了大腦中渴望抑制系統中的神經細胞。然後，這種假設系統的啟用將抑制互補系統中產生渴望的活動。渴望產生系統的自然作用是接收感官線索（如視覺和嗅覺），將它們與獎勵物件（如食物）的記憶進行比較，併產生渴望以激勵和指導食慾行為（如進食）。渴望抑制系統的作用是發出滿足訊號，以便動物在適當的時候停止食慾行為。
由於身體會試圖保持這兩個系統的平衡，因此尼古丁誘導的渴望產生系統的抑制會觸發與戒斷相關的適應的發展，從而增強系統的活動。在戒斷期，當尼古丁的抑制作用消退時，渴望產生系統將處於興奮狀態，這將導致對另一支香菸的過度渴望。大腦活動的這些變化將透過神經元受體構型的快速變化來實現，這將解釋為什麼青少年在只吸菸一次後就開始渴望香菸。
對該模型的第一個支援來自許多對人類進行的功能性磁共振成像 (fMRI) 研究，這些研究表明，線索誘導的對尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑和巧克力的渴望會增加大腦前扣帶回和其他額葉區域的代謝活動。這一發現表明存在渴望產生系統。韓國醫科大學的 Hyun-Kook Lim 和他的同事最近發現證據表明尼古丁抑制了該系統。研究人員證明，事先服用該藥物可以阻止伴隨人類線索誘導的渴望而出現的區域性大腦啟用模式。
致敏-穩態模型還可以解釋與依賴性相關的耐受性。反覆抑制渴望產生系統中的活動會觸發另一種穩態適應，這種適應透過縮短尼古丁抑制作用的持續時間來刺激渴望。如前所述，耐受性的發展速度比與戒斷相關的適應慢得多，但一旦出現，耐受性就會變得根深蒂固。儘管青少年通常需要兩年或更長時間才能達到每天吸五支菸的程度，但我注意到，當我的病人戒菸然後復吸時，即使在長時間戒斷後，他們也只需幾天時間就能恢復到以前的頻率。
我與菲奇堡州立學院的 Robert Wellman 一起，在一項研究中調查了這種現象，該研究詢問了 2,000 名吸菸者，他們在戒菸前吸了多少煙、他們戒斷了多長時間以及他們在復吸後立即吸了多少煙。在戒斷三個月後復吸的吸菸者以大約之前吸菸量的 40% 恢復吸菸，這表明他們的 LTW 已經延長。我們認為，香菸之間無渴望的時間間隔增加是因為與戒斷相關的適應在戒斷的最初幾周內消失了。然而，隨著吸菸的恢復，與戒斷相關的適應迅速重新發展，在接下來的幾周內，復吸的吸菸者發現他們必須像以前一樣經常吸菸。
然而，我們還發現，超過三個月的戒斷對 LTW 的長度幾乎沒有額外的影響。即使戒斷多年後，吸菸量也會以之前吸菸量的 40% 左右恢復，通常每天六七支菸。這一發現表明，耐受性的增加是永久性的；復吸的吸菸者永遠不會像新手吸菸者那樣從單支香菸中獲得儘可能多的渴望抑制。換句話說，吸菸者的大腦永遠不會恢復到原來的狀態。
但是，如果與依賴性相關的耐受性刺激渴望產生系統並且永遠不會完全消失，為什麼以前的吸菸者不會永遠渴望香菸呢？我們的研究物件無法告訴我們為什麼他們對尼古丁的渴望最終會減輕，因此我研究了致敏-穩態理論會預測什麼。我推斷，以前的吸菸者必須發展出與戒斷相關的適應，這些適應模仿尼古丁的作用，抑制渴望產生系統並恢復體內平衡。戒菸不會導致大腦功能平靜地恢復正常；相反，它會引發一個神經可塑性的動態時期，在此期間，新的適應會在以前吸菸者的大腦中出現。由於這些適應，前吸菸者的大腦既不像吸菸者，也不像不吸菸者。
為了檢驗這一預測，Slotkin 和他的同事檢查了尼古丁暴露前、暴露期間、戒斷期間和戒斷後很長時間的大鼠大腦。他們發現了明確的證據，表明大腦皮層中利用乙醯膽鹼和血清素傳遞訊號的神經元的功能發生了變化——這些變化僅在急性戒斷期後才出現。正如預測的那樣，“前吸菸者”大鼠的大腦表現出獨特的適應，這些適應在“吸菸者”或“不吸菸者”中不存在。在韓國天主教大學醫學院，HeeJin Lim 和同事透過研究腦源性神經營養因子（一種神經可塑性刺激劑）發現了人類戒菸後大腦重塑的證據。戒菸者體內這種因子的水平在戒斷兩個月後增加了兩倍。
因此，與戒斷相關的適應似乎透過抑制渴望產生系統來對抗與耐受性相關的適應，從而最終阻止以前的吸菸者點菸。然而，環境中的吸菸線索可能仍然會引發渴望，如果長期戒斷的吸菸者屈服於吸菸的衝動哪怕一次，尼古丁也會再次對渴望產生系統產生深刻的活動抑制。然後，與戒斷相關的適應會讓情況變得更糟。由於這些適應模仿了尼古丁的作用，因此需要消除它們以恢復體內平衡；當尼古丁的作用消退時，與耐受性相關的適應將不受限制地刺激渴望產生系統。由於強烈的渴望，復吸的吸菸者將需要每天抽六七支菸才能將其控制住。
吸菸者的新希望
這種成癮模型絕不代表主流觀點。在我看來，成癮是生理學上的意外。由於許多職業都建立在成癮的根源在於心理學而非生理學的假設之上，因此我並不期望我的想法會受到熱烈歡迎。
無論致敏-穩態理論是否正確，很明顯，第一支香菸中的尼古丁足以觸發大腦的重塑。儘管有些人可能會爭論應該使用哪些標準來對成癮進行適當的診斷，但現在已經充分證實，青少年在吸完第一支香菸後很快就會出現許多成癮症狀。這一發現強調了加強政府對反吸菸運動的資助的重要性，近年來，政府對反吸菸運動的資助有所下降。
為了充分檢驗我的理論（此處已簡化），研究人員需要一種可靠的方法來檢測人類的致敏作用。我與 Jean A. King 及其在比較神經影像中心 (Center for Comparative NeuroImaging) 的同事合作，使用 fMRI 證明了大鼠的尼古丁致敏作用。比較大腦對第一劑尼古丁和四天後給出的第五劑尼古丁的反應的影像說明了大腦功能在諸如前扣帶回和海馬體等區域的顯著變化。我們剛剛獲得了 NIDA 的資助，使用 fMRI 視覺化吸菸者的致敏作用，未來的計劃是確定哪些大腦區域參與渴望抑制系統和渴望產生系統。
我們的長期目標是確定可以操縱這些系統以治療或治癒成癮的藥物。儘管尼古丁替代療法可能會使戒菸成功率提高一倍，但失敗的嘗試仍然遠遠超過成功的嘗試。致敏-穩態理論表明，需要的是一種能夠抑制渴望而不會刺激補償反應的療法，而補償反應只會使長期渴望變得更糟。更好地理解成癮過程可能有助於研究人員開發新的治療方法，從而安全地將吸菸者從尼古丁的致命吸引力中解放出來。