馬特是一名歷史老師。他的孿生兄弟格雷格是一名癮君子。（他們的名字都已更改以保護其匿名性。）兩兄弟在波士頓地區長大，高中時都表現出色：他們在課堂上是優秀的學生，在運動場上是體面的運動員，並且與同齡人相處融洽。像許多年輕人一樣，兄弟倆偶爾偷偷喝啤酒或抽菸，並嘗試過大麻。然後在大學裡，他們嘗試了可卡因。對於格雷格來說，這段經歷使他的生活脫軌。
起初，他還能正常生活——上課並與朋友保持聯絡。但很快，毒品變得至關重要。格雷格輟學，在零售店和快餐店找到了一系列低微的工作。他很少在一個職位上待超過一兩個月，通常因曠工過多或與顧客和同事爭吵而被解僱。他的行為變得越來越古怪——有時甚至帶有暴力傾向——並且他因盜竊以維持毒癮而被多次逮捕。多次治療均告失敗，當法院將當時 33 歲的格雷格送到精神病院進行評估時，他已經一貧如洗，無家可歸：被家人拋棄，成為毒癮的囚徒。
是什麼讓格雷格如此容易受到可卡因的誘惑——以至於毒品基本上毀了他的生活？以及他的同卵雙胞胎兄弟，他擁有完全相同的基因，是如何逃脫類似的命運的？接觸毒品如何使某些人終生沉迷，而另一些人則可以擺脫年輕時的輕率行為，繼續過上富有成效的生活？
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這些問題並不新鮮，但神經科學家們開始採用一種新的方法來尋找答案，借鑑了其他領域的首次發現。在過去的 10 年中，研究胚胎髮育和癌症的生物學家們發現了一系列廣泛的分子機制，這些機制允許環境改變基因的行為方式，而無需改變它們包含的資訊。這些“表觀遺傳”修飾不是突變基因，而是以某種方式標記它們，從而改變它們的活躍程度——在某些情況下會持續一生。
現在，我的實驗室和該領域的其他實驗室正在發現跡象表明，藥物使用或慢性壓力引起的表觀遺傳變化會改變大腦對體驗的反應方式：使個體更容易產生適應力，或屈服於成癮、抑鬱症或一系列其他精神疾病。儘管我們仍處於理解基因和環境之間這種強大的分子相互作用的最早期階段，但我們希望我們所學到的知識可能有助於改進這些破壞性疾病的治療方法——甚至可能為精神疾病如何代代相傳提供新的見解。
超越基因
我們解開表觀遺傳對精神疾病影響的努力，正在幫助填補先前數十年對成癮、抑鬱症、自閉症、精神分裂症和其他精神疾病的遺傳根源研究留下的空白。與大多數常見疾病一樣，這些神經系統疾病具有高度遺傳性：大約一半的成癮或抑鬱症風險是遺傳性的——這高於高血壓或大多數癌症的遺傳風險。但基因並非一切。正如我們在格雷格和馬特身上看到的那樣，即使擁有相同的基因也不能保證兩個人會患上相同的疾病。相反，精神疾病是由遺傳易感個體中的環境輸入——例如接觸毒品或壓力——引發的，甚至可能受到發育過程中發生的隨機分子事件的影響。沒有人會擁有完全相同的經歷或發育史。
因此，問題變成了：透過什麼機制，這些輸入會導致精神疾病？在某種程度上，答案是顯而易見的：自然和教養在大腦的神經細胞中結合在一起。這些細胞處理我們經歷的一切——無論是看電影、得到擁抱、吸食可卡因還是思考晚餐吃什麼——然後透過釋放和識別稱為神經遞質的化學物質來相互共享資訊。神經遞質可以啟用或抑制單個神經細胞，並開啟或關閉一系列反應基因。特定神經遞質影響哪些基因將有助於確定神經細胞將如何響應體驗，並最終塑造個體的行為方式。
這些影響中的許多都只是短暫的。例如，接觸可卡因會啟用大腦中的獎勵中心，導致短暫的欣快感。那種感覺很快消退，系統會自行重置。仍然神秘的是，毒品、壓力或其他經歷如何產生長期影響，導致個體屈服於抑鬱症或成癮。許多神經科學家開始認為，這就是表觀遺傳學發揮作用的地方。
留下標記
為了理解為什麼表觀遺傳學引起了我們的關注，瞭解一些基因活動是如何被調控的會有所幫助。簡而言之，基因是 DNA 的一段，通常指定蛋白質的組成；蛋白質執行細胞中的大多數過程，從而控制細胞行為。這種 DNA 並非隨意地拋入細胞核中。相反，它纏繞在稱為組蛋白的蛋白質簇周圍——就像線纏繞線上軸上一樣——然後進一步捆綁成我們稱為染色體的結構。染色體中蛋白質和 DNA 的組合稱為染色質。
這種 DNA 的包裝不僅僅是為了保持細胞核的整潔。它還有助於調節駐留基因的行為。更緊密的包裝往往使基因處於非活動狀態，阻止開啟基因的機制訪問。例如，在神經細胞中，編碼肝酶的基因被隱藏在密集包裝的染色體區域中。然而，當需要一個基因時，它所在的 DNA 片段會稍微展開，使該基因能夠被細胞機制訪問，細胞機制將 DNA 轉錄成 RNA 鏈。在大多數情況下，RNA 然後將充當產生編碼蛋白質的模板。例如，刺激神經元可能會促使該細胞提高編碼某些神經遞質的基因的轉錄，從而導致這些資訊分子的合成增加。
染色質片段是鬆弛（準備啟用）還是凝縮（永久或暫時關閉）受到表觀遺傳標記的影響：附著在駐留組蛋白或 DNA 本身上的化學標籤。這些標籤可以採取多種形式，並共同建立一種程式碼，指示染色質應該包裝得多緊，以及是否應該轉錄底層基因。單個基因可能更活躍或更不活躍，具體取決於其染色質的標記方式。
表觀遺傳修飾是由多種酶進行的，其中一些酶新增化學標籤，另一些酶去除它們。洛克菲勒大學的 C. David Allis 是該領域的領導者，他將這些酶稱為表觀遺傳密碼的“書寫者”和“擦除者”。例如，一種稱為組蛋白乙醯轉移酶的酶，它將乙醯基附著到組蛋白上，是一種書寫者，而一種組蛋白脫乙醯酶，它去除這種標記，是一種擦除者。然後，這些標記吸引其他蛋白質充當“閱讀者”。閱讀者與特定的表觀遺傳標籤結合，並透過募集其他調節蛋白來鬆開或凝縮周圍的染色質，這些調節蛋白刺激或抑制駐留基因的轉錄。例如，高度乙醯化的組蛋白吸引傾向於開啟染色質的其他蛋白質和促進基因啟用的其他蛋白質。相反，攜帶大量甲基的組蛋白吸引可能抑制或刺激轉錄的閱讀者，具體取決於甲基標記的確切位置。
環境可以透過調節表觀遺傳書寫者和擦除者的行為來影響基因活動——從而影響染色質的標記和重組。有時，這些標籤僅持續很短的時間，例如，允許神經細胞透過產生持續的神經遞質釋放波來快速響應強烈的刺激。通常，這些標籤會保留數月或數年——甚至持續生物體的生命：例如，加強或削弱參與記憶形成的神經連線。
因此，乙醯基和甲基以及其他標記的新增和去除可以幫助大腦響應和適應環境挑戰和經驗。然而，我的實驗室和其他實驗室現在在動物研究中發現，這些有益的表觀遺傳過程在成癮和抑鬱症等情況下可能會出錯，在這些情況下，正常修飾陣列的改變可能有助於啟用渴望、誘發失敗感或以其他方式使動物容易產生終生不良行為。對驗屍後檢索到的人腦組織的檢查表明，這在人類身上也可能是真的。
為成癮做好準備
與成癮相關的發現建立在過去對濫用藥物如何篡奪大腦自然獎勵中心的見解之上。例如，許多研究已經確定了基因啟用對可卡因、鴉片或其他成癮性物質的反應的廣泛變化。一些基因“表達”的變化被證明即使在戒斷數月後仍然存在，儘管研究人員一直在努力解釋永續性背後的機制。鑑於表觀遺傳變化可能產生的長期影響，大約 10 年前，我的實驗室開始研究可卡因是否可以透過改變基因的表觀遺傳標記來改變大腦獎勵中心基因的活動。可卡因是一種強效藥物，在動物和人類中都具有成癮性。因此，可以在實驗室環境中輕鬆研究其長期影響。
單劑量可卡因會誘導基因表達的強大而廣泛的變化，這可以透過信使 RNA 的濃度來衡量——基因啟用的直接讀數。在小鼠首次注射可卡因一小時後，近 100 個基因被新開啟。更有趣的是，當動物長期接觸該藥物時會發生什麼。如果每天給予可卡因，則由急性接觸可卡因開啟的少量基因會沉默。這些基因對藥物變得“脫敏”。
然而，數量更大的基因則恰恰相反：儘管它們在最初接觸可卡因時會短暫活躍，但長期接觸該藥物會使它們的活動水平更高——在某些情況下，在動物最後一次注射後數週內。更重要的是，即使動物在一段時間內沒有接觸過該藥物，這些基因仍然對可卡因高度敏感。因此，長期使用可卡因會使這些基因為未來的啟用做好準備——本質上，允許它們“記住”該藥物的獎勵作用。這種準備也為動物復發奠定了基礎，為成癮鋪平了道路。事實證明，敏感性的提高源於基因的表觀遺傳修飾。
使用強大的技術對整個小鼠基因組中的表觀遺傳標記進行編目，我們已經能夠證明，長期施用可卡因選擇性地重新配置了大腦獎勵中心內數百個基因上的乙醯基和甲基標籤的集合。總的來說，這些變化傾向於放鬆染色質結構，使這些基因更容易被隨後接觸可卡因啟用。同樣，許多這些變化是短暫的——僅在動物接受藥物後持續幾個小時。然而，有些變化持續時間更長：我們已經記錄到持續至少一個月的變化，並且我們正在開始研究更長的時間段。
我們也開始掌握這些永續性變化背後的機制。在我們的實驗室中，我們發現長期施用可卡因會抑制某些去除乙醯基的擦除劑以及新增抑制性甲基的特定書寫者的活性。乙醯化程度更高——或甲基化程度更低——的染色質保持在更開放、鬆弛的狀態，使其駐留基因更易於啟用。長期接觸可卡因還會操縱大腦獎勵中心中其他書寫者和擦除者的活動，在其身後留下有利於基因啟用的表觀遺傳標記陣列。為了支援這一觀察，我們發現，當我們人為地調整這些書寫者和擦除者的活動以模仿長期藥物使用的影響時，而無需實際施用濫用藥物，我們會導致動物對可卡因的愉悅作用更加敏感——這是成癮的標誌之一。
長期使用可卡因後，書寫者和擦除者活性的變化也是持久的，這可能是基因標記活動長期變化的原因——以及動物將如何響應一系列未來體驗。由於大腦的獎勵中心對各種各樣的刺激（包括食物和性）做出反應，因此操縱該中心神經元的活動可以從根本上改變動物的行為方式。
為抑鬱症做好標記
影響長期行為的神經適應也構成最慢性、最令人衰弱和最常見的精神疾病之一：抑鬱症的基礎。與成癮一樣，這種疾病的某些方面可以在動物身上輕鬆研究。在我的實驗室裡，我們研究遭受長期社會挫敗的小鼠。性格溫順的雄性小鼠與更具攻擊性的動物配對。在被欺負 10 天后，溫順的小鼠表現出許多人類抑鬱症的跡象：它們不再享受愉悅的活動（性、吃甜食），並且它們變得更加焦慮和退縮，不那麼愛冒險；它們甚至可能暴飲暴食到肥胖的程度。其中一些變化持續數月，並且可以透過長期服用用於治療人類抑鬱症的相同抗抑鬱藥來逆轉。
更仔細地觀察小鼠的 DNA，我們看到大腦獎勵中心中約 2,000 個基因的表觀遺傳修飾發生了變化。對於這些基因中的 1,200 個，我們測量到一種特定的表觀遺傳標記增加——一種抑制基因活性的組蛋白甲基化形式。因此，抑鬱症似乎可能會關閉對啟用大腦中允許動物感覺良好的部分很重要的基因，從而產生一種“分子疤痕”。我們發現，許多這些壓力誘導的變化可以透過用丙咪嗪（一種廣泛使用的抗抑鬱藥）對小鼠進行一個月的治療來逆轉。在從死亡時患有抑鬱症的個體獲得的人腦樣本中也檢測到了類似的表觀遺傳變化。
雖然抑鬱症在人群中是一個常見問題，但並非所有人都同樣脆弱。我們發現小鼠也是如此。大約三分之一每天接受“劑量”社會挫敗的雄性小鼠似乎對抑鬱症具有抵抗力：儘管受到同樣的持續壓力，但它們沒有表現出易感同類表現出的退縮或無精打采。這種適應力達到了它們的基因水平。我們在易感小鼠中看到的許多壓力誘導的表觀遺傳變化並沒有發生在有適應力的小鼠中。相反，這些動物在獎勵中心顯示出一組額外的基因的表觀遺傳修飾，而這些基因在變得抑鬱的小鼠中沒有類似的修飾。研究結果表明，這種替代的修飾模式具有保護作用，並且適應力不僅僅是缺乏脆弱性；它涉及一種積極的表觀遺傳程式，可以用來對抗慢性壓力的影響。
我們還發現，在有適應力的小鼠中表觀遺傳修飾的保護性基因包括許多與用丙咪嗪治療的抑鬱小鼠中活性恢復正常的基因相同的基因。已知這些基因的子集可以增強大腦獎勵中心的活動，從而預防抑鬱症。這些觀察結果提出了這樣一種可能性，即在人類中，抗抑鬱藥可能部分透過啟用某些在不易患抑鬱症的個體中起作用的相同保護性表觀遺傳程式來發揮作用。如果是這樣，除了尋找可以阻止慢性壓力不良影響的藥物外，我們還應該能夠識別出可以增強大腦自然適應力機制的藥物。
母親的遺產
到目前為止我討論的影響已被觀察到持續一個月——這是我們檢查的最長時間段。但是，麥吉爾大學的 Michael Meaney 和他的同事已經證明，表觀遺傳修飾可以促進持續一生的行為改變。Meaney 研究了母性關懷對錶觀遺傳修飾以及後代後續行為的影響。
研究人員觀察到，一些大鼠母親表現出高水平的養育行為，舔舐和梳理幼崽。另一些則不太勤奮。與由較被動的母親照顧的幼崽相比，更活躍的母親的後代不太焦慮，並且在受到干擾時產生的應激激素更少。更重要的是，由養育型母親撫養長大的雌性自身也成為了養育型母親。
Meaney 的小組繼續表明，母性行為的影響至少部分是透過表觀遺傳機制介導的。由被動母親撫養長大的幼崽在編碼糖皮質激素受體的基因的調控序列中顯示出比積極梳理的幼崽更多的 DNA 甲基化——糖皮質激素受體是一種存在於身體大多數細胞中的蛋白質，它介導動物對應激激素皮質醇的反應。這種過度的甲基化——在海馬體中檢測到，海馬體是大腦中參與學習和記憶的區域——導致神經細胞產生的受體減少。由於海馬體中糖皮質激素受體的啟用實際上會向身體發出訊號以減緩皮質醇的產生，因此受體數量的表觀遺傳減少加劇了動物的應激反應，使它們更加焦慮和恐懼——這些特徵在它們的一生中持續存在。糖皮質激素受體的影響可能只是故事的一部分。哥倫比亞大學的 Frances Champagne 和她的同事在由活躍和被動母親撫養長大的幼崽中，在編碼雌激素受體的基因中發現了類似的表觀遺傳差異。因此，很可能許多其他基因的表觀遺傳標記將被證明參與程式設計對母性行為等複雜事物的反應，並因此參與其遺傳。
在這種情況下，似乎在一代基因中產生的表觀遺傳變化實際上可以傳遞給下一代，即使這些變化不是透過種系傳遞的。母親的行為改變了幼崽大腦中基因的表觀遺傳調控，然後幼崽表現出相同的行為，這反過來又改變了其幼崽的表觀遺傳標記和行為，依此類推。
表觀遺傳療法
未來幾十年面臨的關鍵挑戰將是利用我們正在瞭解的關於表觀遺傳修飾和行為的知識，來開發改進的治療各種精神疾病的方法。例如，我們的實驗室和其他實驗室已經發現，透過抑制擦除這些標記的酶，使組蛋白保持覆蓋乙醯基的藥物具有有效的抗抑鬱作用。此外，儘管被動母性與 DNA 甲基化的變化有關，但 Meaney 發現相同的藥物可以促進養育行為（因為增強的乙醯化可以抵消過多甲基化的抑制作用）。
儘管這些結果很有希望，但目前市場上的抑制劑不太可能用於對抗精神疾病。乙醯擦除劑——組蛋白脫乙醯酶——調節整個大腦和全身細胞中的表觀遺傳標記，因此不加選擇地停用它們的藥物具有嚴重的副作用並且可能具有毒性。一種替代方案是生成能夠選擇性地抑制在特定精神疾病中最受影響的大腦區域（例如獎勵中心）中富集的組蛋白脫乙醯酶形式的藥物。另一種選擇是識別參與大腦表觀遺傳修飾的新型蛋白質。然而，最終，最有效的方法可能是確定哪些基因是抑鬱症或成癮中表觀遺傳修飾的物件：例如，參與神經啟用的特定神經遞質受體或訊號蛋白的基因。然後，我們可以將我們的努力集中在設計直接靶向這些特定基因的活性——或基因的蛋白質產物的藥物上。
代代相傳
一個有待解決的有趣問題是：伴隨神經精神疾病的表觀遺傳變化在多大程度上是可遺傳的？在 Meaney 的實驗中，大鼠從它們的母親那裡“繼承”了某些行為模式——以及伴隨的表觀遺傳譜。但這些變化直接受行為影響，發生在大腦中。它們不是透過形成新胚胎的生殖細胞中的基因標記傳遞的。一個更具挑釁性的問題是：這樣的經歷是否會在精子和卵細胞中引起表觀遺傳變化，然後可以直接傳遞給個體的後代？
認為慢性壓力或濫用藥物可能會改變精子或卵細胞中基因的活動，這當然不是牽強的；畢竟，應激激素和藥物不僅限於大腦，還會遍佈全身，包括睪丸和卵巢。然而，很難理解的是，這種性細胞的變化如何在幾代人中保持下去。在產生精子和卵子的細胞分裂型別中，後天獲得的表觀遺傳修飾會被擦除。此外，如果胚胎中存在這些改變，它們將如何最終影響僅大腦特定部位或成年內分泌器官中基因的活動？
儘管如此，有趣的研究暗示某些表觀遺傳修飾可能是可遺傳的。一些研究小組發現，長期處於應激狀態的齧齒動物會生育出對壓力特別敏感的後代。例如，蘇黎世大學的 Isabelle Mansuy 和她的同事讓幼鼠在出生後的最初兩週內經歷母子分離，發現成年後的雄性後代表現出抑鬱症的跡象。當這些雄性與正常的雌性小鼠交配時，由此產生的後代也表現出與成年時相似的抑鬱樣行為，即使它們在成長過程中沒有受到壓力。這種對應激的脆弱性的傳遞與精子和大腦中幾個特定基因的 DNA 甲基化水平改變有關。
我們在實驗室中進行了一項類似的研究。使用我們的社會挫敗模型，我們讓雄性小鼠承受慢性壓力。然後我們等待了一個月，讓這些雄性交配，並發現它們的後代表現出對抑鬱症的易感性顯著增加。然後我們更進一步進行實驗。如果使小鼠容易患抑鬱症的表觀遺傳修飾是真正可遺傳的，那麼這些變化應該到達動物的性細胞。因此，我們從受欺負的雄性身上提取了精子，並用它來使來自正常雌性的卵子受精。我們發現，這種人工結合的後代幾乎完全正常：它們僅表現出輕微的退縮行為和焦慮跡象，而它們的父親則表現出這些跡象。
這個實驗並非最終結論，因為表觀遺傳標記可能會在體外受精過程中以某種方式從精子中剝離。然而，結果表明，與正常雄性交配的雌性或從未見過幼崽父親的雌性相比，與受驚嚇的雄性實際交配的雌性對待幼崽的方式有所不同。因此，後代的抑鬱症可能源於早期的行為經歷，而不是源於透過精子或卵子攜帶的直接表觀遺傳遺傳。
但這並不是說這種跨代傳遞是不可能的。然而，目前，我們沒有確鑿的證據表明它會發生。為了解決這個問題，我們必須開發實驗工具，使我們能夠識別生殖細胞中相關的表觀遺傳修飾——並確定這些修飾對於誘導觀察到的性狀傳遞是必要且充分的。
十八世紀的生物學家讓-巴蒂斯特·拉馬克以他的獲得性遺傳理論而聞名。根據這種觀點，生物體在一生中獲得的性狀——例如，發達的肌肉——可以傳遞給它們的後代。當然，我們現在知道，個體的基因在決定生理機能方面起著主導作用。與此同時，科學家們越來越認識到，在整個發育和成年過程中，接觸環境和不同經歷（包括隨機事件）可以改變我們基因的活性，從而改變這些性狀的表現方式。我們現在知道，表觀遺傳機制介導了自然與教養之間的這種相互作用。我們仍然有更多的工作要做，以充分了解表觀遺傳學如何在多大程度上影響我們的行為特徵和對精神疾病的易感性，以及這種脆弱性是否可以傳遞給後代。毫無疑問，拉馬克和他的批評者會很高興就這些可能性進行辯論。
注意：本文以印刷版標題“大腦中的隱藏開關”發表。