醫學的下一次革命可能來自一種新的實驗室技術，該技術使神經元對光敏感。這項稱為光遺傳學的技術是近幾十年神經科學領域最偉大的突破之一。它有可能治癒失明、治療帕金森病和緩解慢性疼痛。此外，它已廣泛應用於探索實驗室動物大腦的運作方式，從而在科學家對睡眠、成癮和感覺等事物的理解方面取得了突破。
因此，毫不奇怪，被譽為光遺傳學發明者的兩位美國人在科學界是搖滾明星。斯坦福大學的卡爾·戴瑟羅斯和麻省理工學院的埃德·博伊登近年來獲得了數千萬美元的資助，並贏得了數百萬美元的獎金。他們為自己的實驗室配備了最好的裝置和最聰明的頭腦。他們受到了媒體的讚揚，並在世界各地的會議上受到慶祝。他們被認為幾乎肯定會獲得諾貝爾獎。
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可能正是卓-華潘首先發明瞭光遺傳學。
* * *
即使是許多神經科學家也從未聽說過潘。
60 歲的潘是一位視覺科學家，在底特律的韋恩州立大學工作，他的研究生涯始於他的祖國中國。20 世紀 80 年代，他來到美國攻讀博士學位，之後再也沒有離開。他戴著金屬絲邊眼鏡，寬闊的鼻子上方是臉頰上的笑紋。他的同事形容他是一位純粹的科學家：謙虛、專注、謹慎。
潘受到治癒失明的願望驅動。在 21 世紀初，他設想將一種感光蛋白放入眼睛中可以恢復盲人的視力——透過使其他細胞對光敏感來補償視杆細胞和視錐細胞的死亡。
這就是光遺傳學思想的萌芽——獲取一種將光轉化為電活動的蛋白質並將其放入神經元中。這樣，科學家就可以透過照射光來遠端刺激神經元，從而操縱大腦回路。其他人之前也曾嘗試使神經元對光敏感，但這些策略並未流行，因為它們缺乏合適的感光蛋白。
這一切都隨著 2003 年發表的視紫紅質通道蛋白的第一個分子描述而改變。
視紫紅質通道蛋白是一種由綠藻產生的蛋白質，它透過將離子泵入細胞來響應光，這有助於藻類尋找陽光。
潘說：“那是我一生中最激動人心的事情之一。”“我想，哇！這就是我們正在尋找的分子。這就是我們正在尋找的光感測器。”
到 2004 年 2 月，他正在培養皿中培養的神經節細胞（我們眼睛中直接連線到大腦的神經元）中嘗試視紫紅質通道蛋白。它們在光照下變得具有電活性。潘欣喜若狂，向美國國立衛生研究院申請了資助。美國國立衛生研究院授予他 30 萬美元，並評論說他的研究是“一項相當史無前例、高度創新的提案，幾乎是未知的”。
潘當時並不知道，他正在與美國和世界各地的研究小組競相將視紫紅質通道蛋白放入神經元中。
戴瑟羅斯和博伊登在斯坦福大學工作，戴瑟羅斯即將完成博士後研究，博伊登即將完成研究生學業。至少還有另外兩個小組也參與了這場競賽，分別由斯特凡·赫利茨和林恩·蘭德梅瑟領導，他們當時在凱斯西儲大學，以及日本東北大學的矢尾博。
他們絕不是唯一嘗試用光控制神經元的科學家。到 2004 年，格羅·米森伯克和理查德·克萊默已經發表了文章，使用其他更復雜的分子來實現這一目的。但視紫紅質通道蛋白是即將徹底改變該領域的工具。
斯坦福大學小組長期以來一直在嘗試用光控制神經元的想法。他們也注意到了關於視紫紅質通道蛋白髮現的論文。戴瑟羅斯在 2004 年 3 月（在潘首次成功將視紫紅質通道蛋白放入神經元一個月後）與該論文的作者喬治·納格爾取得了聯絡，並詢問納格爾是否願意合作，分享視紫紅質通道蛋白 DNA，以便博伊登可以在神經元中進行試驗。納格爾分享了 DNA，2004 年 8 月，博伊登用光照射培養皿中的大腦神經元，並記錄了來自視紫紅質通道蛋白的電活動。
潘在六個月前用視網膜神經元做了同樣的事情。但隨後他被搶先了。
“我們感覺不太幸運”
博伊登現在是麻省理工學院的教授，當 STAT 告訴他潘首先進行了實驗時，他感到驚訝。
“哇。有趣。我不知道，”博伊登說。
他補充說：“思考科學如何看待某件事被證實是很有趣的，”他指出，科學家們在彼此的工作基礎上再接再厲，有時一起工作，有時並行工作，互相攀登肩膀。“既有有意的團隊合作，也有無意的團隊合作，”他說。
斯坦福大學新聞辦公室表示，戴瑟羅斯無法聯絡到。發言人布魯斯·戈德曼在回覆 STAT 提出的問題時寫道，潘的研究“與使用光遺傳學……開闢精確神經科學新世界相去甚遠。這是戴瑟羅斯博士廣為引用的 2005 年出版物中揭示的潛力。”
潘說，他可能曾在幾年前向博伊登提到過他的實驗時間，但是，潘說，“我不想花太多時間談論這件事，因為人們會感到不舒服。”
這種情緒與潘更廣泛的方法——勤奮、內斂、不引人注目——是一致的。韋恩州立大學是一所小型大學，並不以科學研究而聞名。潘在州立大學攻讀博士學位，然後進行了數十年的默默無聞的研究。這些事情可能促成了接下來發生的事情，當他試圖將他的發明推向世界時：它沒有被視為一項重大的進步。
潘在 2004 年夏天一直在研究如何將視紫紅質通道蛋白蛋白放入活體眼睛中。他決定使用病毒，病毒可以感染眼睛中的細胞並將視紫紅質通道蛋白 DNA 偷偷放入其中。他的同事亞歷山大·迪祖爾是薩魯斯大學的教授，他對視紫紅質通道蛋白 DNA 進行了基因工程改造，添加了在藍光下發出綠色熒光的蛋白質基因，這樣他們就可以追蹤視紫紅質通道蛋白最終的去向。
2004 年 7 月，潘給他的第一隻大鼠注射了病毒。大約五週後，他查看了視網膜，看看它是否奏效。他看到的是一片綠色——數千個神經節細胞的膜中都有與視紫紅質通道蛋白耦合的綠色蛋白質。當他將電極插入其中一個細胞並開啟燈時，該細胞對光產生了陣陣電活動。視紫紅質通道蛋白正在發揮作用。這只是第一步，但這是一項革命性的一步——表明潘的方法可能能夠恢復盲人的視力。
潘說：“一切都變得非常美好。”
因此，潘和迪祖爾撰寫了一篇關於他們工作的論文，並於 2004 年 11 月 25 日將其提交給《自然》雜誌，這是根據潘與 STAT 分享的投稿信。 《自然》雜誌的編輯建議他們將其傳送給更專業的期刊《自然神經科學》，但該期刊拒絕了該論文。第二年年初，潘將論文傳送給《神經科學雜誌》，該雜誌對其進行了審閱，但再次拒絕了該論文。
潘灰心喪氣，開始修改論文，並於 2005 年 5 月前往佛羅里達州勞德代爾堡參加視覺與眼科研究協會會議，他在會上描述了他使用視紫紅質通道蛋白在神經元中的工作。 那次僅持續 15 分鐘的講座將成為他在發明時間線上最明確的標誌。
接下來發生的事情將使這個標誌變得重要。幾個月後，在 2005 年 8 月，《自然神經科學》雜誌發表了一篇關於使用視紫紅質通道蛋白使神經元對光敏感的論文。 這篇論文的作者是愛德華·博伊登和卡爾·戴瑟羅斯。
潘從一位同事那裡聽到了這個訊息，這位同事給他發了這篇論文的電子郵件。“我感到非常糟糕。我感到非常糟糕，”潘停頓了一下說。“我們感覺不太幸運。”
聳聳肩回應
戴瑟羅斯和博伊登的論文與潘的論文略有不同。他們只是證明了他們可以使用視紫紅質通道蛋白來控制培養皿中神經元的活動；潘等到他能在活體動物身上實現這一點後才發表論文。戴瑟羅斯和博伊登展示了令人難以置信的精確時間控制，只需開啟光一毫秒。但他們的技術壯舉本質上是相同的：他們都使用了視紫紅質通道蛋白成功地使培養皿中的神經元對光照做出反應。
斯坦福大學的論文花了一段時間才開始流行，但它確實流行起來了。這項工作迅速推動了戴瑟羅斯和博伊登的職業生涯，為他們在斯坦福大學的戴瑟羅斯和在麻省理工學院的博伊登的實驗室帶來了大筆資金資助和才華橫溢的學生。《紐約時報》從 2007 年開始撰寫關於戴瑟羅斯在光遺傳學方面的突破，並且該研究論文的引用次數呈指數級增長。
當潘最終設法發表他的論文（於 2006 年 4 月在《神經元》雜誌上發表）時，它基本上被置之不理。加州大學伯克利分校的神經科學家理查德·克萊默也在研究視覺，他回憶說：“這並沒有那麼有創意，只是‘哦，看，你可以將視紫紅質通道蛋白放入大腦中的神經元中，你也可以將其放入視網膜中的神經元中。’這令人印象深刻嗎？不。”
這幾個月的差距似乎造成了巨大的差異。
為什麼潘的論文沒有先發表？他可能永遠不知道答案。在博伊登的論文發表後，潘寫信給《自然神經科學》雜誌的編輯，詢問他們怎麼會拒絕他的論文卻發表了博伊登的論文。
編輯在回覆中表示，雖然這兩篇論文很相似，但博伊登等人將他們的論文作為一項新技術而不是一項科學發現來呈現。潘的論文似乎太狹隘了，只關注使用視紫紅質通道蛋白來恢復視力，而博伊登的論文則從更廣闊的視角思考視紫紅質通道蛋白作為神經科學的工具。
其他研究人員提交給《神經科學雜誌》的評論更清楚地說明了人們對潘的論文的看法。一位審稿人喜歡它，並提出了一些小的改進建議。另一位審稿人在一個長段落中說，這項研究是“雄心勃勃的”和“非常初步的”，並得出結論認為“這裡的東西太少，無法吸引大多數神經科學家”。
事後看來，潘的合著者迪祖爾在閱讀到這一點時不禁笑了出來。審稿人最終會批准潘的論文的擴充套件版本，該版本於 2006 年發表，修改幅度很小。
但這並沒有將潘提升到光遺傳學的萬神殿。在出版方面，他參加聚會的時間太晚了，在他之前有三個不同的研究小組發表了關於視紫紅質通道蛋白的論文。他沒有分享最近授予戴瑟羅斯和博伊登的兩項大獎，2013 年腦獎（100 萬歐元，在六位光遺傳學發明者之間分配）和 2015 年突破獎（博伊登和戴瑟羅斯各 300 萬美元）。
自 2005 年以來，戴瑟羅斯因其在光遺傳學方面的工作獲得了超過 1800 萬美元的美國國立衛生研究院資助，而博伊登獲得了超過 1000 萬美元。兩人還有其他重大專案，每年為他們的實驗室帶來額外的資金。博伊登是一位多產的演講者，曾多次發表TED 演講；戴瑟羅斯是 2015 年《紐約客》雜誌一篇深度人物特寫的主題人物。
另一方面，潘在過去 10 年中累計僅獲得 300 多萬美元，並且只持有一項美國國立衛生研究院的資助——維持研究專案執行的最低限度。他對他的工作的讚譽大多來自韋恩州立大學。根據他的網站，他受邀做過幾次演講——最近一次是在俄羅斯的一次科技展上。
發明遊戲的規則
整個傳奇故事提出了一個問題，即在科學領域發明某物意味著什麼。這是一個近年來一直困擾科學家的問題——包括正在進行的 CRISPR 專利戰——因為研究變得越來越全球化，生物技術和醫學發現的戰利品變得越來越有價值。
事實證明，答案會根據具體情況而變化。
學術界同行通常認為，第一批發表關於某項技術的論文的科學家是該技術的發現者或發明者。
但正如潘的經歷所表明的那樣，這種衡量標準可能存在問題。在最近發表在《eLife》雜誌上的一篇文章中，兩位生物學家羅納德·維爾和安東尼·海曼指出了這個問題。他們指出，“一篇論文從提交到發表的延遲時間可能從幾周到兩年多不等，”並補充說，期刊“減慢了知識從科學家轉移到全球科學界的程序，並造成了不公平現象。”
審稿人可能會對熟悉的名字或聲望卓著的機構抱有偏見。有人建議採用盲審（作者姓名被刪除），以此作為儘量減少這種影響的一種方法，但許多科學家對它是否有效持懷疑態度，因為研究通常會在會議上提前討論。
維爾和海曼轉而提倡科學家在提交給期刊之前，將他們的工作草稿釋出到“預印本伺服器”上，例如bioRxiv。如果 2004 年神經科學家廣泛使用了這樣一個伺服器，潘本可以將他被拒絕的發現釋出在那裡，以宣示他的主張。
但這是否意味著他會進入諾貝爾獎的候選名單尚不清楚。克萊預設為，即使潘在 bioRxiv 上發表了文章，他也會被排除在外，因為他不是第一個發表關於該技術的同行評審論文的人。如果光遺傳學的發明者贏得諾貝爾獎，那麼這將很重要。
法律系統並不完全按照相同的規則行事。根據美國律師協會一位專門研究專利法的代表的說法，為了在 21 世紀初證明專利的優先權，大多數時候你需要證明“某人何時真正構思出這項發明——這有點像你腦海中靈光一閃，‘啊哈！我明白了！’——以及這項發明何時被付諸實踐——這意味著你實際上已經做到了，並且你已經證明你的想法是可行的。”
按照這些標準，一項發現發生在實驗室演示之時，甚至在將其釋出到預印本伺服器之前。
然後是公眾輿論的法庭。科學家越來越多地成為公眾人物，運營 Twitter 賬戶並出現在深夜脫口秀節目中。
哈佛醫學院的名譽教授理查德·馬斯蘭德說：“與過去相比，脫穎而出的質量更多地受到非科學因素的影響。”馬斯蘭德還擁有治療失明的基因療法的專利。
在韋恩州立大學可能意味著潘沒有資源發表高水平的論文。進行高質量研究存在實際成本，此外，頂尖大學的資深研究人員通常會指導初級教授，閱讀他們的作品並幫助他們將其提升到新的水平。
潘同意，與麻省理工學院或斯坦福大學等聲望卓著的機構的科學家相比，這一事實可能使他處於不利地位。他說：“當然，我無法用證據證明這一點。”而且潘的謙虛和非母語語言能力可能也使他無法像博伊登和戴瑟羅斯那樣推銷自己。
加州大學伯克利分校的視覺研究員克萊默說：“他不像該領域的其他人那樣是一位公眾演說家和演講者。而這是能夠走出去推銷自己的整個遊戲的重要組成部分。”
這種宣傳可以自我強化。凱斯西儲大學的蘭德梅瑟教授在早期研究視紫紅質通道蛋白時說：“我認為總是有一種趨勢，即首先到達那裡的人會獲得更多的宣傳，讓我們這樣說吧。”
一個大學公關影片可以催生一篇全國新聞報道，這會促使某人在提名豐厚獎金時想到你的名字，從而帶來一些電視節目。 “發明者”這個詞在某個時候被使用，在你意識到之前，你就成了谷歌對“誰發明了光遺傳學？”這個問題的自動答案。
最終，潘和博伊登與戴瑟羅斯團隊都獲得了他們發現的專利。
潘 2005 年 5 月的講座一度威脅要破壞博伊登-戴瑟羅斯專利——美國專利局多次拒絕該專利，因為潘的摘要在他們著手申請之前一年多就已發表。
最終，戴瑟羅斯和博伊登簽署了一份檔案，宣告他們是在潘的會議摘要發表之前在實驗室私下發明瞭這種使用視紫紅質通道蛋白的方法。相關專利於 2016 年 3 月釋出，幾乎在他們提交申請 10 年後。
現在，戴瑟羅斯是 Circuit Therapeutics 公司的聯合創始人兼科學顧問，該公司正在開發各種基於光遺傳學的療法，據推測使用的是戴瑟羅斯的專利發明。（Circuit Therapeutics 拒絕就其智慧財產權許可的具體細節發表評論。）
潘也贏得了一項專利，用於使用視紫紅質通道蛋白恢復眼睛的視力。他的專利已獲得 RetroSense 的許可，RetroSense 在 2015 年獲得了天使資本協會的獎項。 Retrosense 的執行長在與 STAT 交談時順便提到了潘在光遺傳學發明中的作用——今年開始了臨床試驗，使用基因療法將藻類蛋白質放入盲人眼中。這是光遺傳學在人類中的首次應用，也是非人類基因首次用於基因治療試驗。
現在，德克薩斯州有盲人帶著藻類 DNA 和蛋白質在他們的眼睛裡走來走去。而這正是潘一直以來的目標。“我仍然感到高興的一件事是，即使現在我們的臨床研究仍然領先於任何人，”潘說。
但是，鑑於美國尚未批准用於臨床用途的基因療法，在人類身上成功使用光遺傳學的道路可能還很漫長。加州大學伯克利分校的神經科學教授楊丹使用光遺傳學研究睡眠，她並不看好光遺傳學療法很快進入臨床。“我相信這些安全檢查將需要很長時間，”她說。
至於發明本身，一些科學家說，潘可能沒有戴瑟羅斯和博伊登那樣具有遠見卓識的、值得獲獎的願景。斯特凡·赫利茨是另一位在關於神經元中視紫紅質通道蛋白的首次出版物中被搶先的人，他說：“當然，我不得不說，戴瑟羅斯和博伊登確實進一步發展了這個領域。”
博伊登對此表示贊同。“卡爾和我對如何控制大腦中的細胞型別這一普遍問題非常感興趣，”他說。“近年來，我們致力於將這些分子推向其邏輯極限。”
因此，也許是誰發明了光遺傳學並不重要，重要的是誰將科學的界限擴充套件得最遠。
當被問及他是否應該獲得博伊登和戴瑟羅斯所享有的認可時，潘拒絕回答。他後來告訴 STAT，戴瑟羅斯“也做得非常出色，毫無疑問。但他也很幸運，因為如果我們的論文比他領先，故事就會不一樣。我們將獲得更多榮譽。”
潘只願意對他的遭遇說這麼多。今天，他仍然在底特律。他一直在研究新版本的視紫紅質通道蛋白，這些蛋白可以用來治癒失明。“我的實驗室是一個非常小的實驗室，”潘說，“我們主要感興趣的是嘗試恢復視力。”