作為一名護理血友病成年患者的醫生，安妮特·馮·德里加爾斯基看到一位又一位患者因關節出血而導致膝蓋和肘部隆起、疼痛。這種致殘性疾病病例的增加，可能導致關節炎和殘疾，推動了馮·德里加爾斯基及其在加州大學聖地亞哥醫療中心團隊的工作——他們是越來越多研究血友病性關節疾病及其引起的疼痛的研究人員中的一部分。
在凝血因子作為一種治療方法廣泛應用之前，血友病患者很少能活到成年，因此血友病性關節疾病不在大多數研究專案的雷達範圍內。但現在，該疾病患者的預期壽命與普通人群相似，由該疾病引起的關節炎已成為一個嚴重的醫療問題。
關節內部出血很快導致僵硬和疼痛。積聚血液中的殘留鐵會導致關節內膜炎症，這種情況被稱為滑膜炎。醫生可以透過手術切除發炎的組織（對於血友病患者來說，這伴隨著高出血風險）或透過向關節注射放射性同位素來切除。這些放射性同位素會釋放出放射性粒子，破壞關節內膜中的細胞，並防止進一步出血。加州大學洛杉磯分校的整形外科醫生毛裡西奧·席爾瓦說，這些手術是精細的手術，他專門從事血友病性關節手術。“畸形比關節炎患者嚴重得多，”他說。
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關節出血的基本療法一直是讓患者在他們認為自己正在發生出血事件時自行施用更多凝血因子。但這很昂貴，並且並非對所有人都有幫助。“在未來十年中，為了改善血友病患者的生活，這個領域將需要許多新的想法，超越為關節健康施用凝血因子，”馮·德里加爾斯基說。
研究人員正在從多個方向解決這個問題：透過更好的影像學檢查，透過使用可能能夠揭示甚至輕微關節出血的新型生物標誌物，以及應用來自其他型別關節炎的知識。所有這些領域的研究都需要找出診斷和治療血友病性關節疾病並瞭解其病因的新方法。
關節檢查
一個問題是，醫生沒有明確的方法來區分正常的關節炎關節疼痛和出血引起的疼痛。馮·德里加爾斯基的研究表明，只有三分之一的血友病患者報告的疼痛事件與關節出血有關。同樣，醫生也很難確定關節疼痛的原因：在一項小型研究中，馮·德里加爾斯基和她的同事發現，根據患者訪談和體格檢查，醫生評估的40個病例中有18個是不正確的。
影像技術可以提供幫助。最高質量的影像來自磁共振成像 (MRI)，但這些系統執行緩慢、笨重且成本高昂，因此在血友病診所中不常用。
考慮到這些缺點，馮·德里加爾斯基和她的同事開發了一種使用超聲的臨床工具。肌肉骨骼超聲 (MSKUS) 系統——配備曲棍球桿狀的超聲探頭——可以區分疼痛發作期間的出血和炎症。作為製藥巨頭輝瑞贊助的歐洲大型計劃的一部分，大約 10-15 個血友病治療中心的工作人員目前正在接受使用該技術的培訓。在美國，同樣的計劃正在規劃階段，將在 10 箇中心提供培訓。
馮·德里加爾斯基說，MSKUS 檢查關節的縫隙是否有炎症或出血，並且成本低於 MRI，但同樣準確。她說，特別是，超聲波可以更詳細地瞭解急性和慢性疼痛的血友病關節中發生的情況，在這些關節中，出血已導致滑膜炎和軟組織的炎症性變化。
分子標記物
血友病如何導致關節疼痛的分子基礎仍不清楚。一種假設是，該疾病患者的血液對一種名為凝血酶啟用纖溶酶原抑制劑 (TAFI) 的關鍵蛋白質的啟用能力較差，TAFI 控制血栓穩定性並減少炎症。例如，在非血友病性炎症性關節炎患者中，施用額外的 TAFI 可以緩解不適。由於該蛋白質阻止血栓分解，因此它有助於血友病患者形成血栓並維持血栓。馮·德里加爾斯基與斯克裡普斯研究所分子醫學助理教授勞倫特·莫斯尼爾合作，正在研究用額外的 TAFI 治療患者可能如何幫助緩解血友病關節問題。
莫斯尼爾本人正在進行基礎分子研究，以更好地瞭解血栓分解在出血中的作用，並研究是否可以對 TAFI 進行基因改造，使其更有效並減少出血併發症。
為了梳理出 TAFI 的凝血和抗炎作用——並找出為什麼 TAFI 可能在血友病患者中無法充分發揮作用——兩位研究人員都在使用血友病小鼠模型以及經過基因工程改造以缺乏編碼 TAFI 基因的小鼠。馮·德里加爾斯基希望這將導致超越標準凝血因子輸注的治療方法。如果確定血友病中 TAFI 啟用不良會導致關節疾病和炎症，研究人員可以開發出具有高功效且在體內持續時間更長的工程化 TAFI 版本。研究人員希望這些製劑最終可以減輕甚至預防血友病性關節疾病。
藥物搜尋
理想情況下，醫生希望有一種測試可以確定哪些血友病患者患關節疾病的風險最高。在伊利諾伊州芝加哥的拉什大學，分子生物學家納琳·哈科比安在血友病小鼠的血液中發現了大約六種生物標誌物，這些標誌物可能在關節損傷發生之前預示著非常輕微的出血。
她和她的同事倫納德·瓦倫蒂諾（他現在在伊利諾伊州迪爾菲爾德的醫療保健公司百特國際工作）於 2001 年著手建立血友病性關節退化的動物模型。他們製作了一種小鼠模型，該模型在受傷後有關節出血，另一種模型即使在沒有外傷的情況下也會發生關節出血。他們還建立了一個評分系統來評估藥物在阻止關節出血方面的效果，該系統可用於對新藥的有效性進行排名。
哈科比安的研究揭示了在僅向缺乏凝血因子的小鼠關節注射 25 微升血液後即可檢測到的生物標誌物——表明即使是微小的出血也具有可用於預測關節惡化的標誌物。這些可以指導科學家尋找治療血友病性關節疾病的新藥，並可能指向該疾病的基本機制。“瞭解關節疾病在哪個階段是可逆的，以及我們可以在哪裡採取行動使用藥物作為治療劑，這將很有幫助，”哈科比安說。哈科比安說，很可能會發現針對該疾病不同階段的其他標誌物。
超越凝血因子
為了更好地瞭解關節及其對出血的反應，研究人員正在研究其周圍骨骼的變化。北卡羅來納大學教堂山分校的血液學家保羅·莫納漢說，這可能需要對凝血因子以外的機制進行創造性思考，他研究了類風溼性關節炎藥物是否可以改善血友病小鼠的活動能力並減輕炎症。
莫納漢認為，使用凝血因子輸注進行治療（稱為預防）不是治療所有血友病患者的好方法，尤其是那些發生突破性出血的患者——即在凝血因子輸注之間發生的出血。例如，之前的研究表明，定期給予超出主要預防所需的額外劑量的凝血劑，在不到 40% 的血友病患者中充分控制了關節出血。
他將這種方法比作僅對哮喘患者進行一種療法。“你不會僅用支氣管擴張劑治療哮喘患者——你需要解決急性痙攣和潛在的炎症，”他說。同樣，血友病患者有可能接受降低炎症的藥物治療，並給予凝血因子。
另一種潛在的療法是使用特殊的放射性同位素來攻擊發炎的關節內膜。7 月，俄亥俄州都柏林的 Navidea 生物製藥公司宣佈與初創公司 Rheumco 合作開發一種錫放射性同位素技術，該技術可以爆破發炎的關節組織。其想法是將錫 117 顆粒的膠體懸浮液注射到患有血友病的兒童的關節中。選擇這種放射性同位素是因為它的輻射影響區域小而集中，因此輻射損害附近組織的可能性較小——對於骨骼仍在生長的兒童來說，這是一個重要的考慮因素。
Navidea 和 Rheumco 正在完成錫同位素專案的動物測試，並正在最佳化該技術以供人們使用。Navidea 前執行長、現任紐約 Agilis Biotherapeutics 執行長馬克·皮克特說，能夠使用該方法治療兒童將是一大福音，因為早期治療是這些疾病的關鍵。醫生已在早至兩歲的患者中發現關節微出血。“如果你能預防這種情況，那麼在 10 或 20 年後，他們的情況會更好，”他說。
針對關節疼痛的血友病兒童和成人的有限治療選擇強烈地激勵著研究人員。僅僅幾十年前，血友病患者還沒有機會長大；現在他們正在感受到長期患病的影響。“關節非常重要，”馮·德里加爾斯基說，“因為人們活到 60 或 70 歲——只是想過正常的生活。”
本文經許可轉載，並於 2014 年 11 月 26 日首次發表