大腦的守護者

大腦是身體的君主，受到與其崇高地位相稱的保護。它的細胞壽命長，並庇護在被稱為血腦屏障的強大防禦工事內。長期以來，科學家們認為大腦完全與身體其他部位的混亂隔絕——尤其是其熱切的防禦系統，即對抗感染的免疫細胞群，其行動可能會威脅到身處交火中的統治者。

然而，在過去的十年裡，科學家們發現，保護大腦的工作並不像他們想象的那麼簡單。他們瞭解到，它的防禦工事有入口和縫隙，而且它的邊界充滿了活躍的免疫細胞。

現在，大量證據表明，大腦和免疫系統是緊密相連的。科學家們早就知道大腦有其自身的常駐免疫細胞，稱為小膠質細胞；最近的發現正在描繪出更詳細的功能圖景，並揭示了大腦周圍區域中其他免疫戰士的特徵。其中一些細胞來自身體的其他部位；另一些則在區域性產生，在顱骨的骨髓中。透過研究這些免疫細胞並繪製它們與大腦相互作用的方式，研究人員正在發現它們在健康和患病或受損的大腦中都發揮著重要作用。人們對該領域的興趣激增：2010年，每年關於該主題的論文少於2000篇，到2021年激增至每年超過10000篇，研究人員在過去幾年中取得了幾項重大發現。

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科學家們不再認為大腦是一個特殊的、封閉的區域。“現在免疫特權的整個想法已經過時了，”布魯塞爾自由大學 (VUB) 的神經免疫學家 Kiavash Movahedi 說。他補充說，儘管大腦仍然被認為是免疫學上獨特的——它的屏障阻止免疫細胞隨意進出——但很明顯，大腦和免疫系統不斷地相互作用（參見“大腦的免疫防禦”）。

美國國家心理健康研究所在馬里蘭州貝塞斯達的神經內分泌學和神經免疫學專案負責人 Leonardo Tonelli 說，這種態度的轉變在社群中很普遍。他說，根據他的經驗，幾乎每一位審查該機構資助提案的神經科學家都接受這種聯絡，儘管許多人仍需要趕上神經免疫學的最新發現，這些發現已經開始揭示潛在的機制。

斯坦福大學神經免疫學家 Tony Wyss-Coray 說，理解大腦和免疫系統如何結合在一起的緊迫性引發了大量問題。“這在正常的大腦功能或疾病中有多重要？這是一個非常難回答的問題。”

特權空間

二十多年前，當神經免疫學家 Michal Schwartz 剛剛在以色列雷霍沃特的魏茨曼科學研究所建立她的實驗室時，她一直在問自己一個不受歡迎的問題：大腦真的可能完全與免疫保護隔絕嗎？“大腦不能容忍任何免疫活動是完全不證自明的——每個人都認為，如果你有任何免疫啟用，這就是病理學的跡象，”她說。“但是，像大腦這樣不可或缺的組織不能享受免疫系統幫助的好處，這沒有道理。”

大腦對免疫系統來說是禁區的想法在幾十年前就紮根了。在 20 世紀 20 年代，日本科學家 Y. Shirai 報告說，當腫瘤細胞植入大鼠體內時，免疫反應會摧毀它們，但當植入大腦時，它們卻存活了下來——表明免疫反應微弱或缺失。20 世紀 40 年代也出現了類似的發現。

大多數科學家還認為，大腦缺乏將免疫分子進出的系統——身體其他部位存在的淋巴引流系統——即使早在兩個多世紀前就首次在大腦中描述了這種系統。因此，當時普遍的觀點是，大腦和免疫系統在很大程度上過著各自獨立的生活。人們認為，只有在敵對的情況下，兩者才會發生衝突：當免疫細胞失控，在多發性硬化症等疾病中攻擊身體自身的細胞時。

因此，當 20 世紀 90 年代後期，Schwartz 和她的團隊報告說，在對中樞神經系統造成急性損傷後，巨噬細胞和 T 細胞這兩種免疫細胞可以保護神經元免受損傷並支援其恢復時，許多科學家對此持懷疑態度。“每個人都告訴我，你絕對錯了，”Schwartz 回憶道。

自從早期的實驗以來，Schwartz 的團隊和其他人已經積累了大量證據，表明免疫細胞確實在大腦中發揮著重要作用，即使在沒有自身免疫性疾病的情況下也是如此。例如，研究人員已經表明，在被設計為缺乏免疫系統的 mice 中，運動神經元疾病（肌萎縮性側索硬化症）和阿爾茨海默病等神經退行性疾病似乎進展得更快，而恢復免疫系統則減緩了它們的進展。科學家們還揭示了小膠質細胞在阿爾茨海默病中的潛在作用。

最近，科學家們已經表明，大腦邊緣的免疫細胞在神經退行性疾病中很活躍。在檢查了阿爾茨海默病患者的腦脊液後，Wyss-Coray 和他的同事發現了大腦充滿液體的邊界中 T 細胞數量增加的證據。Wyss-Coray 說，這些免疫細胞群體的擴張表明它們可能在該疾病中發揮作用。

但是，免疫細胞是傷害還是幫助大腦仍然是一個懸而未決的問題。在他們對阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的研究中，Wyss-Coray 和他的同事認為，免疫系統可能會透過釋放促進炎症和引發細胞死亡的分子來損害神經元。其他人則認為，T 細胞和其他免疫細胞可能具有保護作用。例如，Schwartz 的小組報告說，在阿爾茨海默病 mice 模型中，增強免疫反應會導致澱粉樣蛋白斑塊（該疾病的病理學標誌）的清除並改善認知能力。

繁忙的邊界

現在越來越清楚的是，大腦的邊緣在免疫學上是多樣的：身體中幾乎任何型別的免疫細胞都可以在大腦周圍的區域找到。“腦膜——包裹大腦的充滿液體的膜——是一個‘免疫學奇境’，”Movahedi 說，他的工作重點是大腦邊界的巨噬細胞。“那裡發生了很多事情。”

一些居民是邊境獨有的。2021 年，密蘇里州聖路易斯華盛頓大學的神經免疫學家 Jonathan Kipnis 和他的同事報告說，免疫細胞有一個當地來源：顱骨的骨髓。

當他們探索骨髓如何動員這些細胞時，Kipnis 和他的同事證明，為了響應中樞神經系統的損傷或病原體的存在，腦脊液中攜帶的訊號被傳遞到顱骨骨髓，促使其產生和釋放這些細胞（參見“私人保護者”）。

這些區域性產生的免疫細胞有什麼作用仍有待觀察，但 Kipnis 的小組認為，它們可能比來自身體其他部位的免疫細胞發揮更溫和的作用，調節免疫反應而不是被激發去戰鬥。Kipnis 說，如果這是真的，這種區別對治療有影響。他說，在多發性硬化症等疾病中，或許可以透過阻止來自身體其他部位的免疫細胞進入來改善症狀。相比之下，他補充說，對於腦腫瘤，“你想要的是戰士”。

他的團隊還檢測到一個在腦表面蜿蜒曲折和分支的網路通道，其中充滿了免疫細胞，形成了大腦自身的淋巴系統。這些血管位於腦膜的最外層，為免疫細胞提供了一個靠近大腦的有利位置，它們可以從那裡監測任何感染或損傷的跡象。

無論健康與疾病

隨著免疫細胞參與腦損傷和疾病的證據不斷積累，研究人員一直在探索它們在健康大腦中的功能。“我認為神經免疫學最令人興奮的部分是它與許多不同的疾病和狀況以及正常的生理學相關，”馬薩諸塞州波士頓兒童醫院的神經科學家 Beth Stevens 說。

包括 Stevens 的小組在內的許多小組發現小膠質細胞對大腦的發育很重要。這些細胞參與修剪神經元連線，研究表明，修剪過程中的問題可能導致神經發育障礙。

邊界免疫細胞也被證明對健康大腦至關重要。例如，Kipnis、Schwartz 和他們的同事已經表明，缺乏其中一些細胞的 mice 在學習和社交行為方面表現出問題。其他人於 2020 年報告說，在沒有大腦和身體其他部位特定 T 細胞群體的情況下發育的 mice 具有缺陷的小膠質細胞。它們的小膠質細胞在發育過程中難以修剪神經元連線，導致突觸數量過多和行為異常。作者提出，在這個關鍵時期，T 細胞遷移到大腦中並幫助小膠質細胞成熟。

一個最大的謎團是免疫細胞——尤其是邊界周圍的免疫細胞——究竟如何與大腦對話。儘管有一些證據表明它們可能偶爾會穿過器官進入大腦，但到目前為止，大多數研究表明，這些細胞透過傳送稱為細胞因子的分子信使來進行交流。反過來，這些細胞因子會影響行為。

研究人員已經研究細胞因子如何影響行為幾十年了，例如，他們發現感染期間免疫細胞發出的細胞因子可以引發“疾病行為”，例如睡眠增加。他們還在動物模型中表明，細胞因子的改變——透過耗盡全身的細胞因子或敲除神經元上特定的細胞因子受體而誘導——會導致記憶力、學習能力和社交行為的改變。細胞因子如何進入大腦併發揮作用仍然是一個活躍的研究領域。

細胞因子也可能是免疫系統和自閉症等神經發育障礙之間的聯絡。當馬薩諸塞州劍橋市麻省理工學院的神經免疫學家 Gloria Choi 和她的同事提高懷孕 mice 的細胞因子水平時，他們在後代中看到了大腦變化和類似自閉症的行為。

儘管這些見解令人興奮，但關於免疫細胞，尤其是邊界中的免疫細胞，如何在大腦中運作的大部分工作仍處於起步階段。“我們距離了解健康大腦中正在發生的事情還很遠，”Kipnis 說。

雙向街道

免疫系統和大腦之間的交流似乎也朝另一個方向發展：大腦可以指導免疫系統。

其中一些見解可以追溯到幾十年前。在 20 世紀 70 年代，科學家們透過將糖精（一種人造甜味劑）與免疫抑制藥物配對幾天，使大鼠在品嚐糖精時變得免疫抑制。

在最近的工作中，以色列理工學院的神經免疫學家 Asya Rolls 和她的團隊探索了 mice 的情緒、免疫和癌症之間的聯絡。他們在 2018 年報告說，啟用腹側被蓋區（一個參與積極情緒和動機的大腦區域）的神經元可以增強免疫反應，進而減緩腫瘤生長。

然後，在 2021 年，她的團隊確定了島葉皮層中的神經元——大腦中參與處理情緒和身體感覺的部分，以及其他功能——在結腸炎症（也稱為結腸炎）期間是活躍的。

透過人為地啟用這些神經元，研究人員能夠重新喚醒腸道免疫反應。正如巴甫洛夫的狗學會將鈴聲與食物聯絡起來一樣，導致動物在聽到噪音時流口水，這些齧齒動物的神經元已經捕獲了可以重新啟動的免疫反應的“記憶”。“這表明神經元和免疫細胞之間存在非常強烈的串擾，”Movahedi 說，他沒有參與這項工作。

Rolls 懷疑生物體進化出這種免疫“記憶”是因為它們是有利的，可以在身體可能遇到病原體的情況下啟動免疫系統。她補充說，在某些情況下，它們反而可能是不良適應的——當身體預測到感染併產生不必要的免疫反應時，會導致附帶損害。Rolls 認為，這種途徑可能有助於解釋心理狀態如何影響免疫反應，為許多心身疾病提供潛在機制。

它也可能啟發療法。Rolls 和她的團隊發現，阻斷那些與炎症相關的神經元的活動可以減輕患有結腸炎的 mice 的炎症。她的小組希望將這些發現轉化為人類，並正在檢查使用非侵入性腦刺激抑制活動是否可以幫助緩解克羅恩病和銀屑病患者的症狀——這兩種疾病都是由免疫系統介導的。Rolls 說，這項工作還處於早期階段，“但如果它奏效，那將非常酷”。

其他小組正在探索大腦如何控制免疫系統。Choi 的團隊正在追蹤調節免疫反應的特定神經元和迴路。她希望有一天能夠生成大腦和免疫系統之間相互作用的綜合圖譜，概述負責雙向交流的細胞、迴路和分子信使——並將它們與行為或生理讀數聯絡起來。

現在最大的挑戰之一是梳理出哪些細胞群體參與了這些無數的功能。為了解決這個問題，一些研究人員一直在透過對單個細胞中的基因進行測序來探索這些細胞在分子水平上的差異。例如，這揭示了與神經退行性疾病相關的小膠質細胞亞群。Stevens 說，瞭解這些小膠質細胞的功能與健康同類細胞的不同之處將有助於開發治療方法。她補充說，它們也可以用作跟蹤疾病進展或療法療效的標誌物。

研究人員已經開始使用這些對大腦內外免疫生態系統的見解。例如，Schwartz 的團隊正在為對抗阿爾茨海默病而使免疫系統恢復活力。Schwartz 說，這項工作為治療方法開闢了新途徑，特別是針對神經退行性疾病。“這是大腦研究歷史上一個激動人心的時刻。”

本文經許可轉載，並於 2022 年 6 月 1 日首次發表。