11月中旬，《紐約》雜誌刊登了一篇封面報道，講述了一群 540 名阿什肯納茲猶太人，正如標題所宣稱的那樣，他們攜帶“你難以置信的 DNA”。 這群快樂的老壽星，都已超過 95 歲，這篇文章暗示，他們可能掌握著極度長壽的秘密。 其中有一位 105 歲的股票經紀人，仍然每天上班，還有一位 109 歲的女性，仍然四處奔波。
這篇文章——“一群老猶太人對永生之道瞭解多少？”——重點介紹了布朗克斯區阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的研究，該研究指出，有幾種基因可能有助於解釋瑪土撒拉式長壽的秘密。 其中，愛因斯坦的研究人員斷言，有一種基因尤其突出。 攜帶某種版本的膽固醇酯轉移蛋白基因 (CETP I405V) 的最年長者，最終 CETP 蛋白水平較低，但“好”膽固醇水平較高，且這些高密度脂蛋白 (HDL) 的顆粒較大。 這種基因變異體的兩個複製攜帶者——一個來自母親，一個來自父親——似乎患痴呆症、記憶力衰退和心臟病的風險較低。
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這幅田園牧歌式的圖景存在一個問題。 在《紐約》雜誌的文章見報幾周後，芝加哥拉什大學醫學中心的研究人員在著名期刊《衰老細胞》上發表了一份報告，指出 CETP 變異體可能是一種增加患阿爾茨海默病風險的基因。 同一個基因的同一個版本：在一項研究中，它減緩痴呆症，而在另一項研究中，它促進認知能力下降。
這裡發生了什麼？ 兩組備受尊敬的研究人員得出了完全相反的結論。 歡迎來到狂野而混亂的基因關聯研究世界，這些研究試圖將 DNA 與疾病聯絡起來。 除非基因與疾病或表型之間的聯絡非常強，否則嘗試跟進初步研究的研究人員通常會在第二次或第三次嘗試時得到不同的結果。
在這種情況下，拉什的研究人員在閱讀了愛因斯坦研究人員 1 月份在《JAMA 美國醫學會雜誌》上發表的研究後，決定研究該基因。 《JAMA》的文章發現，CETP 變異體保護了一群不同的老年人，年齡在 70 歲及以上，不僅僅是阿什肯納茲猶太人，免受記憶力衰退和痴呆症的困擾。《JAMA》的研究擴充套件了愛因斯坦研究人員早期的工作，該工作表明，攜帶該基因的阿什肯納茲超級老年人的認知能力和整體健康狀況更好。
拉什團隊負責兩項關於衰老和痴呆症的著名縱向研究，他們決定看看是否可以重複《JAMA》的發現。 他們對來自這兩項研究的 1,384 名參與者的分析發現，CETP 變異體與認知能力下降速度加快和患阿爾茨海默病風險增加有關。 芝加哥的研究人員隨後做了一些愛因斯坦團隊沒有做過的事情。 他們查看了 590 名已故研究參與者大腦的病理資訊。 他們在那裡發現，攜帶相關 CETP 變異體的人，其阿爾茨海默病特徵性斑塊的密度高於未攜帶該變異體的人。
那麼誰是對的呢？ 也許誰都不對。 拉什團隊的一位負責人指出，兩種結果都可能是偶然的。“他們得到了一個效應，他們報告了；我們得到了一個相反的效應，我們報告了，”拉什大學神經科學教授、該論文的共同作者之一大衛·貝內特說。“也許真相介於兩者之間，即沒有效應。”
另一種可能性可能與兩項研究調查的物件差異有關——拉什研究調查的是歐洲血統的人群；《JAMA》研究中的 523 名布朗克斯受試者來自混合種族和民族背景。 這種基因變異體在不同群體中可能具有不同的影響。 這是否就是阿什肯納茲百歲老人如此出色的原因？
也許是。 但這仍然可能是一個機會渺茫的猜測。 關於 CETP 變異體增強老年人認知能力和整體健康的發現一直模稜兩可。 一些研究表明有益處，另一些研究則沒有。 基因關聯研究中令人失望的結果通常意味著，單個基因可能具有相對較弱的影響，甚至沒有任何影響。“我們努力理解基因如何影響晚年疾病非常重要，但我們需要適度期望我們能夠找到什麼，”英國紐卡斯爾大學的生物學家湯姆·柯克伍德說。（參見柯克伍德在 9 月 10 日《大眾科學》上發表的“我們為什麼不能永生”。）“所有跡象都表明，我們最不可能發現單個基因做出巨大貢獻，我們可能需要開發比目前更復雜的方法來探測和解釋資料。”
CETP 的爭議並非近期唯一的爭議。 今年早些時候，波士頓大學的研究人員撤回了發表在《科學》雜誌上的一篇論文，該論文聲稱發現了 150 個與極度長壽相關的基因變異體，儘管研究人員表示他們計劃將結果提交給另一家期刊。
探測非常年長者的基因組的競賽仍在繼續。 Archon Genomics X PRIZE 於今年啟動，將向第一個對 100 名百歲老人的基因組進行測序的團隊獎勵 1000 萬美元，以期解開健康衰老的線索。
人們對 CETP 改善老年人認知能力的興趣也沒有減退。 幾種正在開發的藥物將以與據稱與長壽相關的基因變異體相同的方式抑制 CETP 蛋白的產生。 理由是：降低 CETP 會導致 HDL 升高，這可能預防心臟病。“問題是它是否與認知相關，還是僅僅與心血管終點相關，”愛因斯坦研究人員之一尼爾·巴茨萊伊想知道。
默克等製藥公司已投入數百萬美元用於 CETP 抑制劑的開發。 認知能力下降可能是這些藥物的副作用嗎？ 可能不是，但這仍然可能是一個值得提出的問題。
招募藥物試驗受試者來測試這些藥物對認知的影響將非常有趣：受試者將被招募以檢視 CETP 抑制劑是否能改善精神功能，或者是否可能加速痴呆症的衰退。 有志願者嗎？