氯胺酮被稱為精神病學在 50 年來最重大的事件，因為它具有獨特的快速和持久的抗抑鬱作用。與現有抗抑鬱藥需要數週甚至數月才能起效相比，它在短短 30 分鐘內即可改善症狀，甚至對大約三分之一的所謂難治性抑鬱症患者也有效。
儘管有多種理論，但研究人員並不完全清楚氯胺酮是如何對抗抑鬱症的。現在，新的研究發現了一種機制，可能部分解釋氯胺酮的抗抑鬱特性。兩項研究最近發表在《自然》雜誌上，描述了一種獨特的神經活動模式，這種模式可能驅動一個名為外側韁核 (LHb) 的區域的抑鬱症；反過來，氯胺酮會阻止抑鬱症易感大鼠的這種活動。
氯胺酮最初於 1970 年獲得麻醉劑許可，此後因其引起出體體驗、幻覺和其他類似精神病的效應而成為一種派對藥物而聞名。大約 20 年前，人們發現了它對人類的抗抑鬱特性。氯胺酮並不直接影響與血清素等標準抗抑鬱藥相同的化學信使，而是透過與另一種化學物質穀氨酸相互作用發揮作用——穀氨酸通常與情緒無關，而是與大腦可塑性有關。關於它如何緩解抑鬱症的一個主要觀點是透過促進新的神經連線的生長。“我們為人們思考這種藥物如何起作用提供了一個新的角度，”中國浙江大學的神經科學家胡海嵐說，她是領導這兩項研究的團隊負責人。如果她是正確的，她的團隊可能已經確定了治療世界衛生組織稱為全球主要致殘原因的多種新方法。
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兩項新研究都探討了 LHb 的運作機制，LHb 是一個位於大腦中心的小區域，它透過處理出乎意料的不愉快事件，就像大腦獎勵中心的黑暗雙胞胎一樣。例如，如果動物經過訓練，在到達迷宮盡頭時會期望得到食物，但獎勵沒有出現，LHb 就會啟用，發出期望與結果之間存在差異的訊號。這使得 LHb 被稱為“失望迴路”的關鍵部分。如果 LHb 過度活躍，它可能會抑制正常愉悅活動帶來的獎勵——一種稱為快感缺失的症狀——從而導致長期冷漠和絕望。動物研究表明，LHb 的過度活躍會導致抑鬱症，但具體細節尚不清楚。
由浙江大學的神經科學家楊燕領導的第一項研究發現，表現出類似抑鬱行為的大鼠的 LHb 中存在一種獨特的快速爆發模式。更常見的神經活動（神經元以間隔性間隔放電）與抑鬱症無關，這表明與抑鬱症相關的是爆發活動，而不是 LHb 活動本身。爆發為何重要尚不清楚，但研究人員認為它們可能會增強與其他區域的溝通。“這就像機槍掃射與單發射擊，因此它可以更有效地將資訊傳遞到下游大腦區域，”胡說。該團隊還使用光遺傳學（一種允許用光啟用神經元的技術）誘導 LHb 神經元爆發放電。結果表明抑鬱行為增加，表明爆發實際上會導致抑鬱症，而不僅僅是伴隨抑鬱症發生。
研究人員在抑鬱症易感大鼠的 LHb 中注射了一種阻斷 NMDA 受體（用於穀氨酸，當啟用時，允許鈣湧入細胞內部，導致細胞放電）的藥物後，偶然發現了氯胺酮，並觀察到強烈的抗抑鬱作用。氯胺酮也阻斷 NMDA 受體，因此該團隊用氯胺酮重複了這項實驗，並在一個小時內再次緩解了抑鬱症。“我們表明，僅將氯胺酮輸注到一個大腦區域就足以產生快速的抗抑鬱作用，”胡說。腦組織樣本研究表明，氯胺酮在幾分鐘內使爆發放電沉默，而標準抗抑鬱藥鹽酸氟西汀（俗稱百憂解）在這些時間尺度上沒有這種效果。
由浙江大學神經科學家崔一卉領導的第二項研究著眼於可能導致抑鬱症爆發放電的原因。研究人員發現，一種名為 Kir4.1 的蛋白質在抑鬱症大鼠中含量更高。 Kir4.1 存在於稱為星形膠質細胞的細胞中，星形膠質細胞會影響神經元活動。該團隊表明，這種蛋白質會促進 LHb 神經元的爆發放電。提高 Kir4.1 水平會增加類似抑鬱症的行為，而阻斷其功能會減少這些行為。
這些研究並未揭示爆發放電如何影響抑鬱症，但研究人員有一個假設。 LHb 連線到邊緣系統（處理情緒的部分）以及使用與愉悅和情緒相關的化學信使（如多巴胺和血清素）發出訊號的獎勵中心。 LHb 抑制這些區域的活動，因此爆發放電可能會更有效地抑制來自愉悅活動產生獎勵訊號的系統。“我們的結果提供了一個簡單的模型，說明氯胺酮如何導致獎勵中心解除抑制，從而快速緩解抑鬱症，”胡說。
在未參與這項工作的研究人員中，並非所有人都認為故事可以如此簡單。“我們發現抑鬱症患者的韁核活動不足，這與這些資料不一致，”倫敦大學學院的神經科學家喬納森·羅伊瑟說。但是，如果這些差異能夠得到解決，那麼研究 LHb 將是尋找治療嚴重抑鬱症的全新方法的有希望的途徑。“看到氯胺酮抑制韁核的過度活躍令人著迷，”加州大學聖地亞哥分校的精神病學家馬修·克萊因說。“進一步的研究將表明這是否是人類患者快速抗抑鬱的機制。”
新發現對治療有幾個意義。瞭解氯胺酮如何如此迅速地起作用可以更深入地瞭解抑鬱症的核心機制，並有助於開發下一代基於氯胺酮的療法，這些療法沒有與藥物本身相同的副作用，例如分離和膀胱問題。幾家製藥公司一直在追求這一目標，但原則上，瞭解氯胺酮的哪些特性會產生理想的效果可能有助於這些努力。
研究人員仍在臨床試驗中研究氯胺酮的長期影響、安全性和最佳劑量。目前，患者透過醫院輸注的方式接受氯胺酮治療，這與副作用相結合，使其變得笨拙。“如果我們能夠在簡單的口服藥物中重現氯胺酮的快速作用，那就太好了，”克萊因說。“它最令人興奮的好處是治療自殺意念，我們目前沒有任何快速有效的療法；這是一個尚未滿足的臨床需求，可以挽救生命。”
最近的研究還確定了多種新的治療靶點，包括 Kir4.1 和 t 型電壓敏感性鈣通道 (t-VSCCs)，後者是與爆發放電相關的另一個靶點。胡說，該團隊計劃測試阻斷 t-VSCCs 的藥物是否具有抗抑鬱作用。