當病毒入侵你的細胞時，它會改變你的身體。但在此過程中，病原體也會改變其形狀。一種新的數學模型預測了病毒上允許這種形狀轉變發生的點，揭示了一種尋找潛在藥物和疫苗靶點的新方法。這種獨特的基於數學的方法已經確定了引起 COVID-19 的冠狀病毒中的潛在靶點。
該策略在 4 月份發表於《計算生物學雜誌》，預測了病毒上的蛋白質位點，這些位點儲存著能量——重要的藥物可以抑制的部位。該研究的作者、法國高等科學研究所的數學家羅伯特·彭納說，這項工作罕見地從純數學出發。“在生物學中，純數學非常少見，”他補充說。威斯康星大學麥迪遜分校研究病毒的約翰·尹說，這篇論文的預測在實驗驗證之前還有很長的路要走，他沒有參與這項研究。但他同意彭納的方法具有潛力。“他是從數學家的角度來看待這個問題——但卻是一位非常瞭解科學的數學家，”尹說。“所以這非常罕見。”
彭納的方法利用了一個事實，即某些病毒蛋白在病毒突破細胞時會急劇改變其形狀，而這種轉變取決於不穩定的特徵。（根據定義，穩定的蛋白質位點會抵抗變化。）透過識別“高自由能位點”——病毒蛋白上儲存大量能量的區域——彭納意識到他可以找到可能介導這種形狀變化的“彈簧”點。他稱這種高能點為奇異位點。找到它們需要一些複雜的數學。
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彭納專注於細胞融合和進入過程中變化最大的蛋白質的骨架。他檢查了蛋白質摺疊時在骨架部分之間形成的氫鍵。蛋白質由一系列獨立的單元（或殘基）組成，其中兩個這樣的單元形成氫鍵。鍵合的單元相對於彼此旋轉，這些扭曲意味著所涉及的殘基中存在不同數量的自由能。
為了分離出奇異的旋轉，彭納在大量蛋白質形狀上應用了一些數學方法。他和他的同事之前從資料庫中收集了具有代表性的蛋白質樣本，並查看了該組中大約 117 萬個骨架氫鍵。然後，他需要確定不同旋轉出現的頻率。
為了找到這些資訊，彭納轉向了幾何學。在 19 世紀，德國數學家卡爾·弗里德里希·高斯證明了可以透過指定旋轉圍繞其旋轉的軸以及旋轉的量來描述三維空間的每個獨特旋轉（想象一下車輪圍繞車軸旋轉，從零到 360 度，或零到兩 pi 弧度）。您可以使用一個向量來表示每次旋轉，向量是一種既有大小又有方向的測量值，通常被描繪成指向特定方向的具有一定長度的箭頭。這個箭頭的方向描述了旋轉的軸，向量的長度給出了旋轉的量（想象一下軸隨著進一步旋轉而變長）。從中心點收集所有指向各個方向的向量箭頭，您就擁有了旋轉可以圍繞其旋轉的所有可能軸。沿每個軸的點（不同向量的箭頭點）標識了所有獨特的旋轉：從零到兩 pi 弧度，圍繞每個軸可能的旋轉量。
總而言之，這些箭頭構成了一個 3D 球（想象一個帶刺的 Koosh 球或一個捲起來的刺蝟）。這個結構正是彭納想要的，因為它允許他對其中出現的點進行一些數學運算。彭納將資料庫中發現的旋轉對映到球體上。然後，他透過檢視其在結構中周圍區域的密度來計算每個旋轉的頻率：球體中密度較低部分的旋轉更為罕見。
科學家們知道蛋白質特徵的頻率與其自由能的函式相關，稀有的特徵具有更高的能量。因此，利用已建立的方程和球體上的密度，彭納計算了不同旋轉的自由能，從而揭示了奇異位點。彭納說，這種方法有效的一個跡象是它預測了已經已知的功能位點。但這種方法發現的以前未知的位點可能被證明是很有希望的藥物攻擊靶點。
如果實驗驗證了彭納預測的位點（如果這是一個很大的問題），那麼這種方法很有前景，法國國家科學研究中心的生物學研究員、數學家的顧問阿恩特·貝內克說。“如果是這樣，那麼自由能自然會成為我們目前沒有針對的目標，”他說。“關於藥物或抗體可以或應該做什麼的整個想法可能會發生改變。”
在週三發表在同一雜誌上的後續研究中，彭納確定了 COVID-19 背後的冠狀病毒上的三個奇異的“感興趣的位點”。但現在它們必須經受住實驗室的嚴格考驗。貝內克說，實驗人員需要證明敲除這些位點確實會釋放自由能。即使那樣，它們也可能仍然無法被藥物接觸到，他補充說。任何針對這些位點的治療方法都必須經受住動物模型和人體中療效和安全性的常規測試。“文獻中充斥著失敗，”彭納說。
儘管如此，如果該方法有效，它可能會有更廣泛的目標應用，從允許細胞與環境交流的訊號蛋白到朊病毒（瘋牛病等疾病背後的錯誤摺疊的蛋白質）。“這可能遠遠超出病毒的範圍，”貝內克說。