患上肺結核從來都不是一件好事，但在最近幾年，情況變得更糟。
耐藥性結核病菌株正在增加，儘管進行了數十年的抗生素研究，但治療選擇仍然有限。2010年，至少有65萬例病例對兩種最有效的一線抗生素產生耐藥性，而在2012年，完全耐藥且實際上無法治療的結核分枝桿菌（該疾病背後的細菌）菌株在印度被發現。
現在，兩個科學家團隊公佈了大量突變目錄，這些突變在數百個樣本的完整基因組測序後，賦予了結核分枝桿菌耐藥性。他們的研究均發表在《自然遺傳學》雜誌上，極大地增進了我們對這種長期以來的宿敵逃避我們最有效藥物的方式的理解。（《大眾科學》是自然出版集團的一部分。）
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“管理耐藥性結核病的最大瓶頸是懷疑它和確診它之間的延遲，”馬薩諸塞州波士頓哈佛大學公共衛生學院的流行病學家梅根·默裡說，她是其中一項研究的共同負責人。有了更完整的耐藥性突變列表，醫生可以避免給患者使用無效的藥物，同時快速開出更合適的治療方案。
耐藥性圖譜
默裡團隊對來自全球收藏的123個菌株進行了測序，並將序列對映到進化樹上。然後，他們搜尋了在不同分支中獨立與耐藥性相關的突變。他們確定了結核分枝桿菌基因組中已經與耐藥性相關的每個部分，以及39個新的突變。
第二個團隊由中國科學院生物物理研究所的畢利軍領導，他們對來自中國患者的161個樣本進行了測序，並使用類似的方法進行了分析。他們確定了84個基因和32個其他區域，這些區域與耐藥性密切相關。
這兩個列表幾乎沒有重疊，可能是因為團隊使用了略有不同的方法，並且研究了從不同遺傳起點進化出耐藥性的菌株。“然而，總體資訊是相似的，”默裡說。“與我們想象的相比，更多基因與耐藥性的發展有關，而且我們真的不知道它們的作用是什麼。生物體有很多種產生耐藥性的方式。”
在經典的耐藥性觀點中，結核分枝桿菌會在酶中拾取突變，這些酶要麼啟用藥物，要麼成為藥物的目標。“我們在這個模子裡困了太久，”來自南非斯泰倫博斯大學的結核病專家，默裡論文的合著者羅賓·沃倫說。“這些新的研究表明，耐藥性的複雜性比我們夢想的要大得多。”
藥物屏障
在兩項研究中確定的許多耐藥性區域都影響了包圍結核分枝桿菌細胞的蠟狀細胞壁。有些改變了它的結構，或改變了它的滲透性。另一些則影響了分子泵的產生，這些分子泵將進入細胞的藥物排出。還有一些則提高了結核分枝桿菌突變的速度，使其能夠更快地拾取有益的突變。
研究小組還確定了可能影響其他耐藥性基因的突變，要麼增強它們的活性，要麼補償它們的不利影響，使細菌能夠攜帶它們而不會被藥物敏感菌株淘汰。
但是，研究小組確定的許多區域的作用尚不清楚。“對於我們列表中的大約一半基因，我們有名字，但我們不知道它們的作用是什麼，”默裡說。例如，她的列表包括來自PE/PPE家族的16個基因，這些基因是結核分枝桿菌及其近親獨有的，並且其作用在很大程度上是未知的。
紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的結核病專家小威廉·雅各布斯說，研究小組現在需要驗證他們的列表。“你必須能夠移動突變，並證明它會導致你認為它會導致的結果，”他說。
默裡的小組首先將ponA1基因中的突變引入結核分枝桿菌，並表明微生物隨後可以承受雙倍劑量的利福平。“對於所有這些基因，都需要在更大的範圍內進行，”她說。
這些最新的研究表明，結核分枝桿菌通過幾個細微影響的漸進步驟進化出耐藥性。“可能需要一堆這些較小的步驟才能達到高水平的耐藥性，”默裡說。羅格斯大學的戴維·阿蘭德透過第三項研究也支援了這一觀點，該研究也發表在《自然遺傳學》雜誌上。他的團隊對63個臨床結核分枝桿菌樣本進行了測序，這些樣本曾暴露於一線藥物乙胺丁醇。他們發現至少有四個基因發生突變，這些基因相互作用以提高細菌抵抗藥物的能力，使某些菌株能夠抵抗比其他菌株高16倍的劑量。
瞭解這些逐步途徑可以幫助臨床醫生監測即將進化出高水平耐藥性的菌株，或開發干擾這種進化的藥物，使其在真正開始之前就停止。
“這有點像夢想，真的，因為我們還沒有到開發針對特定靶點的結核病藥物的地步。這更像是碰運氣，”總部位於瑞士日內瓦的非政府組織無國界醫生（也稱為Médecins Sans Frontières）的流行病學家海倫·考克斯說。但是，她補充說，“最主要的資訊是，耐藥性比簡單的二分法‘耐藥與敏感’的理解要複雜得多。”
本文經《自然》雜誌許可轉載。這篇文章於2013年9月1日首次發表。