詹姆斯於 2003 年 4 月出生後不久，就很明顯他的身體狀況不佳。新生兒篩查未透過且呼吸困難，他被直接從產房送往新生兒重症監護室。那裡的醫生懷疑他患有遺傳疾病，但在 15 年前，當時的基因檢測並未給出答案。因此，九天後，詹姆斯的母親安吉拉帶他回了家。（我們隱瞞了詹姆斯和安吉拉的姓氏以保護他們的隱私。）
嬰兒時期，詹姆斯吃東西很困難，而且每次睡覺都不超過 20 分鐘，但安吉拉將這些歸因於他是新生兒以及他們跨國搬家的壓力。他 1 歲時還不會獨自坐立，直到 18 個月大才會爬行，但醫生和朋友都向她保證他沒事。詹姆斯 14 個月大時，一位理療師熟人看了一眼孩子，就告訴安吉拉他顯然患有某種發育遲緩。但即使是她後來帶兒子去看的專家，也認為他的大聲尖叫、拍手以及無視他人的傾向是他聽力不好的後果。他最終在 4 歲時被診斷出患有自閉症。
隨著詹姆斯的成長，其他健康問題也接踵而至：他看過理療師、職業治療師、餵養治療師、言語治療師、血液科醫生、神經科醫生、發育兒科醫生、心理學家、行為治療師、耳鼻喉科醫生和腸胃病學家。他做了五次鼻竇手術。而且他的血液中血小板（凝血細胞）含量非常少，以至於當他醒來時流鼻血，“看起來就像有人死在他的床上，”他的母親回憶道。
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儘管如此，這種特殊的問題組合與任何已知的遺傳疾病都不符，而且在沒有診斷的情況下，詹姆斯的醫生無法提供任何治療。“我們與他的生活史一直非常多的是，我們知道有問題，但我們不知道這意味著什麼，所以我們不得不關注一切，”安吉拉說。
這種等待和觀望在八月結束了，安吉拉終於得到了答案。詹姆斯出生時還無法進行的基因檢測顯示，他體內 TAF1 基因發生突變。這種突變可能解釋了詹姆斯的自閉症、智力障礙和其他問題。
遲來的答案極大地改變了詹姆斯的護理。例如，他腳部的一塊骨骼正在發生畸形，使他的足弓變形並使行走變得困難。他的醫生最初建議手術矯正，但當基因檢測結果明確表明問題是神經性的並且會復發時，他們改變了主意。他們轉而將詹姆斯轉診給理療師。
基因檢測並非旨在診斷自閉症——沒有已知的突變每次都會導致該病症——但正如詹姆斯的案例所示，其結果可以極大地改變治療或預防的程序。例如，一些突變表明攜帶者容易患上癲癇、肥胖或腎臟問題等疾病。這些資訊還可以將共享突變的人聯絡起來；其中一些個人及其家庭甚至透過發現共同特徵來促進研究。瞭解與突變相關的特定風險有助於家庭決定是否生育更多孩子。
即便如此，大多數自閉症患者及其家庭從未獲得該資訊：在美國，大約三分之一的自閉症兒童被提供基因檢測。（在某些國家/地區，例如法國和英國，檢測人數更高，而在其他國家/地區，例如奧地利和大多數資源匱乏的國家/地區，檢測人數較低。）
但隨著檢測成本的下降，一些專門中心開始向任何被診斷患有自閉症的人提供檢測。Geisinger Health System 首席科學官大衛·萊德貝特 (David Ledbetter) 表示，由此獲得的知識可能會影響護理，不僅影響個人，還會影響任何具有該突變的人。“我認為不至少提供這些資訊是不合適的。”
被忽視的建議
對於尋求對其自閉症兒童進行基因檢測的家庭來說，有幾種選擇。美國兒科學會和美國醫學遺傳學與基因組學學院都推薦某些檢測，包括染色體微陣列分析，這是一種檢測 DNA 大片段重複或缺失的技術。如果這沒有產生結果——這種情況發生的機率為 80% 到 85%——指南建議臨床醫生檢測兩種綜合徵型自閉症。
然而，大多數人從未聽說過這些檢測。照顧自閉症兒童的臨床醫生通常不瞭解檢測的好處，或者由於缺乏培訓而不願意訂購檢測。例如，對猶他州 108 名兒科醫生進行的一項調查發現，70% 的醫生從未為自閉症兒童訂購過基因檢測，或者僅在專家推薦後才這樣做。“當我在住院醫師實習時，沒有人教過我這些東西，”負責詹姆斯護理的鹽湖城猶他大學兒科醫生、首席研究員保羅·卡博內 (Paul Carbone) 說。“這是一個非常不斷發展、複雜的領域，我認為你需要真正努力才能跟上。”
檢測成本通常是難以逾越的障礙：美國的保險公司通常不報銷這些費用，因為他們說，結果不會改變自閉症的護理。“[報銷] 非常不穩定，具體取決於他們的政策、公司以及我可以花多少時間與一個在電話裡對著電腦螢幕的人交談，”埃默裡大學人類遺傳學和精神病學副教授約瑟夫·庫貝爾斯 (Joseph Cubells) 說。“它非常有限且令人沮喪。”
如果 20 年前她女兒瑪雅出生時就有常規微陣列檢測，卡琳·肯尼 (Calleen Kenney) 就可以免去多年的擔憂和內疚。當瑪雅 2 歲時，醫生對她進行了幾項與自閉症相關的已知疾病的檢測，包括脆性 X 綜合徵和天使綜合徵。肯尼將陰性結果解釋為瑪雅的病情不是遺傳性的。即使醫生指出瑪雅具有明顯的面部特徵，表明她患有遺傳疾病，肯尼也認為他們只是在批評她女兒的外貌。大約一年後，瑪雅被診斷出患有自閉症，肯尼開始質疑她所做的一切，從給瑪雅接種疫苗到她懷孕時吃的東西。
直到十月份，瑪雅終於進行了染色體微陣列分析，肯尼才得知她女兒的 22q13 基因區域缺失。該缺失導致Phelan-McDermid 綜合徵，瑪雅從未接受過該綜合徵的檢測。該綜合徵通常伴有自閉症，會影響腎臟和眼睛，肯尼立即想到了瑪雅持續存在的排尿問題和淚管阻塞；此後，她安排定期檢查瑪雅的腎臟和眼睛。
肯尼也停止自責，不再試圖改變她的女兒。隨著時間的推移，瑪雅變得更加焦慮，並且害怕獨自做任何事情。在檢測之前，肯尼曾試圖教導瑪雅更加獨立，但這隻會讓瑪雅更加焦慮和生氣。但現在，認識到瑪雅之所以如此是因為生物學原因，肯尼聘請了額外的看護人員以確保瑪雅始終有人幫助。
“我們沒有試圖改變她的行為，而是正在改變我們照顧她的方式，”肯尼說。“知道她的自閉症來自哪裡，以及我本來可以做些什麼來改變它，這讓我如釋重負。”
逐個基因
瑪雅的病情只是少數幾種與自閉症相關的疾病之一，這些疾病是由大型染色體突變引起的。在許多其他情況下，突變會干擾單個基因——根據最新的估計，可能存在數百個此類基因。但許多商業實驗室使用的基因panel只包含該列表中的少數基因，而是傾向於那些與已知綜合徵相關的基因。去年的一項研究發現，21 家公司的基因列表僅有一個共同的基因；只有 12 家公司包含 CHD8，CHD8 通常被認為是自閉症的首要基因。
“沒有明確的標準來將基因分配到自閉症列表，[而且] 大多數公司都沒有提供納入理由，”多倫多病童醫院的遺傳諮詢師、共同負責人研究員 Ny Hoang 說。Hoang 和她的同事是一個國際工作組的成員，該工作組正在整理一份與自閉症有密切臨床聯絡的基因列表。他們的目標是公開該列表和一套指南，並定期更新兩者。
最終，基因檢測可能涉及對人們的整個基因組進行測序：10 月份在一次遺傳學會議上提出的初步工作表明，這將是最有效的一線方法，因為它將檢測到來自每種基因檢測的所有資訊。與此同時，一些複雜的中心，包括研究實驗室，可以使用對外顯子組（基因組中所有蛋白質編碼片段的集合）進行測序的工具。這種方法很昂貴，並且它生成的長長結果列表可能會使識別負責的突變具有挑戰性。但它也可以揭示意想不到的突變。
卡博內不得不兩次請求對詹姆斯的外顯子組進行測序——保險公司花了兩年時間才同意。7 月，在結果出來前一個月，15 歲的詹姆斯做了手術，重建了他的鼻竇開口。手術後，他出院回家了。但隨後他開始流血。他因失血而昏倒，安吉拉扶起他，這引發了抽搐。當他醒來時，他很害怕，當醫護人員試圖帶他回醫院時，詹姆斯與他們搏鬥。
一個月後，外顯子組序列顯示詹姆斯有兩個關鍵突變：TAF1 中的一個突變，解釋了他的自閉症和發育遲緩；以及 GP9 基因中的一個突變，導致他的血小板計數低，並導致了術後併發症。
除了對個人有益之外，外顯子組測序可能是科學家發現與自閉症相關的突變完整列表的唯一方法。考慮到這一目標，約翰·康斯坦蒂諾 (John Constantino) 的團隊向所有訪問他們在密蘇里州聖路易斯華盛頓大學自閉症診所的人提供外顯子組測序。該團隊首先使用微陣列對每個人進行檢測，然後為外顯子組測序爭取保險報銷。他們與一家商業實驗室合作，該實驗室負責協商報銷事宜，並使用私人贈款來吸收保險未涵蓋的任何費用。“我們甚至在處理這個非系統化的醫療保健系統，這真是荒謬的悲劇之一；這就像討價還價一樣，”康斯坦蒂諾說。
康斯坦蒂諾和他的合作者已經確定了遺傳變異，這些變異使自閉症患者易患對特定藥物有反應的癲癇亞型。根據其他具有相同突變的人的病例報告，這些結果也改變了一些自閉症患者的治療方法。在一個案例中，該團隊在一個未確診的孩子身上發現了一個與自閉症相關的突變。這個孩子在公共場合表現出攻擊性行為，並被兒童保護服務機構從父母身邊帶走；在確診後，他與家人團聚。
萊德貝特在 Geisinger 的團隊還為每個患有自閉症或發育遲緩的人提供基因檢測。他們能夠說服他們的合作保險公司，外顯子組測序應該作為一線檢測，因為它能夠檢測到通常只能透過微陣列識別的大型突變。
這兩個團隊都維護著獨立的突變列表及其相關的臨床效果。然而，普通臨床醫生可能不瞭解這些資源，也不知道如何應用它們。
臨床醫生可以使用一些資料庫來查詢特定突變的意義。ClinVar 和 ClinGen 由美國國立衛生研究院資助，列出了在已知疾病患者中發現的基因和特定變異。例如，ClinGen 列出了 40 個與自閉症有“明確”聯絡的基因。專業組織建議臨床醫生搜尋 ClinVar 和 ClinGen，以及大型對照資料庫。他們還建議評估突變是否可能破壞相關蛋白質。最終結果是“致病性”、“可能致病性”、“意義不明”、“可能良性”或“良性”的總體評分。
Geisinger 自閉症和發育醫學研究所所長克麗斯塔·萊斯·馬丁 (Christa Lese Martin) 說，這種分類系統旨在標準化實驗室如何將基因和變異與疾病聯絡起來。許多實驗室每年都會重新分析其資料庫中的所有序列，以尋找以前未知的聯絡。例如，Geisinger 還維護著一份基因“觀察列表”：馬丁說，在過去一年中，他們將基因 DLG4 從“不確定”升級為“致病性”。“透過擁有更多資料，我們學到了很多東西。”
Geisinger 工作人員正在向所有訪問其健康診所的人提供外顯子組測序，迄今為止已檢測了超過 100,000 人。從最初的 60,000 人中，他們確定了 35 人染色體片段 16p11.2 缺失，這與自閉症和肥胖有關。所有 35 人都超重或肥胖，但關於該突變的早期資訊可能可以預防這種結果。
對於許多自閉症患者及其家庭來說，這些資訊也為他們擺脫一生的不確定性帶來了強大的安慰。
“對於那些有學習問題、在學校苦苦掙扎且從未明白為什麼的人來說，這是一種變革性的個人體驗；他們的父母和老師認為他們很懶惰，沒有努力；[或者] 他們的父母和老師不相信他們患有焦慮症；[或者] 他們有他們認為是無關的身體疾病，”萊德貝特說。“我們認為人們最好在童年早期就發現這一點。”
自從詹姆斯接受了針對其出血狀況的適當治療以來，他就沒有再流過鼻血。如果他的醫生早點知道他的病情，他們本可以避免詹姆斯在鼻竇手術後被救護車送回醫院的創傷。詹姆斯過去常常在看到救護車和消防車時興奮地微笑和指點，但他現在會大喊“不要救護車！”和“不要消防車！”即使是例行預約，讓他去醫院也已成為一種挑戰。
對於安吉拉來說，基因檢測結果結束了多年的等待。她說，她從中學到的一些關於 TAF1 突變影響的資訊令人沮喪，但至少她最終知道了詹姆斯病情的根源，並且可以為未來做計劃。“有悲傷，[但] 最終是接受，”她說。“我很感激我知道了。”
延伸閱讀
這篇文章最初發表於Spectrum。