今天發表在《細胞》雜誌上的一項研究表明，CHD8 基因是一種調節 DNA 結構的基因，是迄今為止最接近“自閉症基因”的物質。
攜帶此基因突變的人都具有相同的症狀群，包括頭部較大、便秘和特徵性面部特徵；幾乎所有人也都患有自閉症。
自閉症以其異質性而聞名，可能涉及數百個基因的突變。通常，研究人員首先研究具有相似症狀的人，然後反向研究以確定導致這些症狀的原因。但這種方法並沒有特別有效。
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首席研究員拉斐爾·伯尼爾說：“我們長期以來一直試圖僅根據行為來識別自閉症的亞型，但我們在這方面做得非常糟糕。”拉斐爾·伯尼爾是西雅圖華盛頓大學精神病學副教授。
反向方法——即從所有基因突變相同的人開始，並描述他們的症狀——可能被證明對於簡化自閉症的複雜性更有用。
華盛頓大學基因組科學教授埃文·艾希勒說，例如，識別自閉症亞型可能有助於研究人員開發針對特定原因量身定製的藥物，他是這項研究的遺傳學方面的負責人。“我認為最重要的認識是，並非所有的自閉症都是相同的，”他說。
研究人員最早在 2012 年2,3將CHD8 與自閉症聯絡起來。他們在九名自閉症患者中發現了該基因的突變，但在其未受影響的家庭成員中沒有發現。在自閉症組中，CHD8 中的從頭突變或自發突變的人數是任何其他基因中從頭突變人數的兩倍多。
在新的研究中，研究人員對 3,730 名患有自閉症或發育遲緩的兒童的 CHD8 進行了測序，並在該基因中發現了另外八個突變。他們在近 9,000 名對照組的基因中沒有發現突變。
紐約市西奈山伊坎醫學院的約瑟夫·布克斯鮑姆領導的一個獨立團隊在自閉症患者身上又發現了七個 CHD8 突變。該團隊尚未公佈資料。
老派遺傳學
到目前為止，僅確定了大約二十幾個人，CHD8 的突變似乎很罕見。儘管如此，該基因與自閉症的聯絡是明確的。
伊利諾伊大學芝加哥分校精神病學教授埃德溫·庫克說：“突變的意義非常重大。”他沒有參與這項研究。
為了描述 CHD8 突變患者的症狀，伯尼爾和他的同事邀請了八名此類個體及其家人在華盛頓大學度過兩天。研究人員將他們對這些人的觀察與關於另外七名無法來到大學的個體的詳細臨床報告相結合。
在這 15 人中，有 13 人被明確診斷為自閉症。其餘兩人是一位 40 歲的婦女，她被診斷出患有智力障礙，並且從小就被送進機構；另一位是被診斷出患有智力障礙和注意力缺陷多動障礙的男孩。
伯尼爾說：“這些可能是被遺漏的自閉症病例。”他無法診斷參與者，因為他們住在國外。他說，特別是成年人可能患有未確診的自閉症，因為他們在兒童時期對這種疾病的認識較少。“我的結論是，如果你有這種[突變]，就會出現重大問題，而且絕大多數情況下是自閉症。”
其他人對這種聯絡持更為謹慎的態度。
庫克指出，在 CHD8 突變患者中，自閉症的比例很高，但這研究人員從已知患有自閉症的人的資料庫中識別出了九人。他說，當研究人員在其他診斷的人中尋找 CHD8 突變時，自閉症的患病率可能會下降。
就症狀而言，參與者之間也具有驚人的相似之處。研究中第一個突變女孩具有不尋常的面部特徵和明確的自閉症症狀，例如缺乏眼神交流——伯尼爾將其稱為“在大廳裡就能診斷出來”。女孩的父母抱怨她嚴重的胃部不適，以及她會連續幾天不睡覺。
幾天後，伯尼爾遇到了第二個突變兒童。這個男孩也有明顯的自閉症跡象、嚴重便秘並且無法入睡。他的面部特徵看起來與那個女孩非常相似。“他可以冒充她的兄弟姐妹，”伯尼爾說。
隨著越來越多的突變患者到來，伯尼爾的團隊意識到他們中的大多數人都有眼距寬、耳朵大、前額和鼻子寬闊的特徵。在 15 人中，12 人頭部增大，12 人有胃腸道問題（特別是 9 人有便秘），10 人有睡眠問題。
許多與自閉症相關的單基因腦部疾病的特徵是智力障礙，但近一半的 CHD8 突變患者的智商在正常範圍內。
克利夫蘭診所兒童中心自閉症中心主任托馬斯·弗雷澤說：“這個亞組具有非常明顯的表型。”他沒有參與這項研究。他說，臨床醫生可能能夠透過這些特徵來識別患有這種自閉症亞型的人。
為了進一步研究這些突變，研究人員阻止了斑馬魚胚胎中該基因的表達。魚的眼睛最終變大，並且比對照組多花幾個小時才能將熒光顆粒沿著消化道移動。突變魚的腸道神經元數量也只有對照組的一半左右。
這些觀察結果與 CHD8 突變患者中消化問題的普遍性相符。“這立即告訴我，這不是 15 個人身上發生的奇怪的事情，”弗雷澤說。“這是一個真實的生物學現象，我們應該關注它。”
研究人員正在尋找更多患有 CHD8 突變的人。艾希勒和他的團隊可以訪問來自全球近 15,000 名患有自閉症或其他發育障礙的人的序列。他們掌握了這些人的臨床資訊，並獲得聯絡他們及其家人的許可——這在大型遺傳學研究中是罕見的優勢。
艾希勒說：“魔鬼在於細節，而這正是我們需要做的——深入一線，真正與家庭合作。”
經西蒙斯基金會的編輯獨立部門 SFARI.org 許可轉載。