1995年初的一天，一位名叫鮑勃·馬西的男士走進了我在波士頓馬薩諸塞州綜合醫院門診診所的辦公室。馬西告訴我，他感染 HIV 病毒（導致艾滋病的病毒）已有 16 年，但從未出現任何症狀。我的體格檢查證實他很健康，這與我當天看到的所有其他患者形成鮮明對比。當時，一種新的藥物組合正在測試中，這種組合最終將減緩 HIV 引起的免疫功能進行性下降。然而，在 1995 年，大多數感染 HIV 十年或更長時間的人已經發展為艾滋病——以無法抵抗其他病原體為標誌的階段。站在我面前的這位年輕人從未服用過抗 HIV 藥物，並且堅信，如果我瞭解到他幸運的秘密，這些資訊可以幫助其他人在這當時普遍被認為是必死之症的疾病中倖存下來。
馬西天生患有血友病，一種血液凝固障礙疾病。在那些日子裡，幾乎所有血友病患者都是 HIV 陽性，因為他們反覆輸注來自數千名捐贈者的血製品——直到 20 世紀 80 年代中後期才對這些捐贈者進行 HIV 篩查。（如今，血友病患者接受人工凝血因子，這不會帶來 HIV 汙染的風險。）馬西的一些血液樣本被儲存起來用於一項研究，結果顯示他於 1978 年感染了 HIV。然而，我對他和他的儲存樣本進行的每一項測試都表明，他血液中的病毒量非常少，而且他的免疫反應似乎一如既往地強大。
我驚呆了。這是我第一次親眼見到一位患者，他的身體似乎能夠自行控制 HIV，而且已經持續了十五年。事實證明，馬西並非孤例。加利福尼亞州、馬里蘭州、義大利和法國的調查人員都在 20 世紀 90 年代初遇到了類似的非凡個體，並正在深入研究他們。我們最終確定，這些非凡的人分為兩個主要群體：一組是“長期非進展者”，他們的身體能夠抵抗 HIV 感染很長時間，但最終還是會生病；另一組規模小得多，甚至更令人驚訝的“精英 HIV 控制者”，他們像馬西一樣，年復一年地沒有發展成艾滋病，儘管他們從未服用過任何抗 HIV 藥物。
精英控制者以某種方式將血液中的病毒水平維持在極低甚至無法檢測到的水平。如果科學家能夠弄清楚這些極其罕見的個體是如何做到這一點的，他們或許能夠學會如何製造有效的疫苗，或者開發出能夠增強患者免疫系統的療法，而不是僅僅使用藥物攻擊病毒。
這樣的成就再及時不過了。目前，全世界約有 3300 萬人感染 HIV。其中超過 600 萬人可以獲得抗 HIV 藥物，但這些藥物無法治癒 HIV 感染，而且必須終身服用。藥物治療不太可能提供給所有需要的人，並且需要持續這麼長時間。我們迫切需要一種解決方案，以預防尚未感染者發生感染，並預防已感染者發展成疾病。
在研究像馬西這樣的精英控制者二十年後，我和我的同事比以往任何時候都更加確信，研究他們獨特的生化組成可以為預防和治療艾滋病提供非凡的見解。這項科學之旅對於最終利用人類免疫系統對抗無數其他人類傳染病，甚至可能是一些癌症，具有廣泛的意義。
將軍不足
要理解馬西和其他精英 HIV 控制者有多麼不尋常，以及他們的故事為何為征服艾滋病和其他疾病帶來希望，首先了解 HIV 如何攻擊身體以及身體如何試圖保護自己會有所幫助。在過去的 30 年裡，研究人員瞭解到，大多數感染 HIV 的人（不僅僅是精英控制者）的免疫系統都會非常努力地抵抗最初的感染，產生大量抗病毒抗體。不幸的是，這些抗體無效，這就是感染持續存在的原因——即使在精英控制者中也是如此。在沒有良好抗體的情況下進行控制的確切機制相當複雜，有時也很神秘。然而，本質上，兩種不同的免疫細胞——稱為輔助性 T 細胞（或 CD4+ 細胞）和殺傷性 T 細胞（或 CD8+ 細胞）——以及稱為人類白細胞抗原 (HLA) 受體的分子——似乎發揮著最重要的作用。
作為一種病毒，HIV 無法自行繁殖。當它感染細胞時，它會接管細胞的機制，並指示它們製造新的病毒，而不是執行其通常的細胞功能。然而，這些受感染的細胞包含一個早期預警系統，以提醒身體注意入侵者。在病毒入侵的最初幾個小時內，受感染的細胞會將它們被迫製造的病毒蛋白片段運送到其表面。在這裡，這些外來物質的碎片由 HLA 受體展示。這些細胞的 HLA 分子上附著的病毒蛋白的存在迅速引起免疫系統的注意，程式設計輔助性 T 細胞動員一組殺傷性 T 細胞，這些殺傷性 T 細胞隨後被特異性地啟動以摧毀受 HIV 感染的細胞。現在被啟用的輔助性 T 細胞還逐漸觸發其他免疫細胞產生抗體分子，這些抗體分子附著在從受感染細胞釋放的病毒的特定成分上，進行另一種徒勞的嘗試以消除入侵者。
這種防禦努力對於大多數病毒感染效果很好。然而，HIV 會執行一種不尋常的技巧，最終擊敗免疫系統：病毒優先靶向輔助性 T 細胞進行感染，包括那些專門啟動以幫助防禦它的細胞。這種特殊的病毒破壞行為直接或間接地導致了大多數可用輔助性 T 細胞的最終破壞。如果將輔助性 T 細胞視為免疫系統的將軍，將殺傷性 T 細胞視為步兵，那麼 HIV 就會像雷射一樣瞄準將軍，破壞他們向步兵發出如何行動的有效命令的能力。從最簡單的意義上講，HIV 是一種免疫系統感染，結果是可預測的：身體最終無法保護自己，不僅是免受 HIV 的侵害，還包括免受數百種其他入侵者的侵害。
當鮑勃·馬西在 20 世紀 90 年代中期出現在我的辦公室時，我的實驗室專注於殺傷性 T 細胞在對抗 HIV 中的作用。如果我們推測馬西的免疫系統真的在控制 HIV，那麼他必須已經產生了異常強大的殺傷性 T 細胞反應。我們讓他參加了我們正在進行的一項研究，並很快發現他具有我們遇到過的最強大的 HIV 特異性殺傷性 T 細胞反應。換句話說，他的免疫系統產生了一支專門訓練來識別 HIV 的龐大步兵。這個結果符合我們的假設，但其他 HIV 陽性的男性和女性有時也具有強大的殺傷性 T 細胞反應，但他們仍然發展成了艾滋病，就好像步兵可能數量眾多，但無法有效戰鬥一樣。
反過來，這種觀察結果引出了第二個假設。也許馬西的殺傷性 T 細胞特別有效，是因為他們收到了來自特別有效的輔助性 T 細胞的適當指示。換句話說，他的將軍（輔助性 T 細胞）和他的步兵（殺傷性 T 細胞）都受到了非常好的訓練。
碰巧的是，我在 20 世紀 80 年代中期開始我的研究生涯時進行的第一個專案，就是研究輔助性 T 細胞協調針對 HIV 的免疫反應的具體步驟。我和我的同事研究了數十名艾滋病患者的血液樣本，以尋找輔助性 T 細胞正在組織反擊的證據。然而，我們一無所獲——即使在嘗試了幾個月之後。這幾乎就像免疫系統無法產生如此高水平的反應一樣。事實上，缺乏 HIV 特異性輔助性 T 細胞是 HIV 感染者防禦能力中最明顯的漏洞。
然而，鮑勃並沒有患上艾滋病。他成功地控制了他的 HIV 感染。因此，我們重新啟用了我 10 年前使用過的相同檢測方法。這一次，第一眼就揭示瞭如果免疫系統實際上在控制感染，我們預測會發生什麼——馬西不僅擁有這些專門訓練來指揮針對 HIV 的戰役的免疫系統將軍，他還擁有大量的將軍。我們在 1997 年的《科學》雜誌上發表了我們的結果。我們的論文表明，來自 HIV 感染者的輔助性 T 細胞有時可以有效地對病毒做出反應，這一發現從根本上改變了我們小組看待 HIV 的方式。終於，似乎免疫系統在某些情況下可能能夠戰勝一種正在全球範圍內殺死數百萬人的病毒。
更多問題
與科學領域的許多發現一樣，我們發現針對 HIV 的有效殺傷性 T 細胞反應需要強大的輔助性 T 細胞隊伍，這引發了許多新問題和假設。馬西實際上是否已從他的身體中清除了病毒？答案是否定的，因為我們可以在他的血液中檢測到病毒遺傳物質。[要了解為什麼有些人與馬西不同，實際上對 HIV 免疫，請參閱卡爾·瓊和布魯斯·萊文的《阻止 HIV 的攻擊》；《大眾科學》，三月。]馬西是否仍會傳染給他人？我們不知道，但不得不假設他會——這對他和他的妻子來說是一個重要的問題（他們最終有了一個女兒）。他的免疫系統是否以某種方式被超負荷，能夠抵抗所有入侵者？可悲的是，這裡的答案是否定的，因為他還患有丙型肝炎病毒感染——這是血友病汙染治療的另一個結果——他的身體完全無法控制這種病毒。（馬西后來接受了肝移植，這治癒了他的肝炎，並且——因為新肝臟可以產生必要的凝血因子——治癒了他的血友病。）
我們考慮了這樣一種可能性，即每個感染者實際上都會產生 HIV 特異性輔助性 T 細胞，但這些訓練有素的將軍在最初入侵後的最早階段就被靶向並殺死了。如果是這種情況，那麼儘早而有力地使用新的藥物組合來完全抑制病毒產生，應該可以保護新暴露個體的輔助性 T 細胞。如此強大的先發制人打擊將使免疫系統能夠迅速獲得對病毒的優勢，並像鮑勃的身體自然做到的那樣有效地維持這種控制。我們對幾十名志願者進行了臨床試驗，結果表明，早期治療迅速將血液中的 HIV 數量降至檢測不到的水平，並在幾周內，使能夠指導殺傷性 T 細胞對抗 HIV 的輔助性 T 細胞的產生大規模增加。換句話說，幾乎每個人的免疫系統都能夠產生訓練有素的將軍（HIV 特異性輔助性 T 細胞），但它們幾乎在產生後立即被消滅。
不幸的是，新發現的保護並沒有產生我們在馬西身上看到的那種持久的免疫控制。作為一項後續臨床試驗的一部分，我們在少數患者中停止了治療（在他們知情同意並獲得倫理審查委員會的許可後）。當我們的研究物件停止治療一年或更長時間後，他們中的大多數人血液中的病毒水平逐漸升高，因此必須重新開始使用 HIV 藥物組合。然而，2000 年在《自然》雜誌上發表的結果表明，至少可以暫時增強人體對 HIV 的控制。此外，讓馬西控制感染的相同機制也可以在其他人身上發揮作用。
我們如何才能使這種新的免疫控制水平更持久，更像精英控制者那樣？直到那時，我們一直在研究我們已經知道如何測量的免疫反應——輔助性和殺傷性 T 細胞。我們需要更深入地瞭解免疫系統的運作方式，以便一勞永逸地瞭解精英控制者與眾不同之處，從而保護他們免受 HIV 的破壞。
一種新方法
一系列幸運的邂逅使我們能夠更深入地挖掘 HIV 控制的基礎。大約在這個時候，我應邀參加了時任哈佛大學校長勞倫斯·薩默斯舉辦的晚宴，討論該校在全球衛生領域不斷擴大的使命。出席晚宴的還有埃裡克·蘭德，他是馬西在普林斯頓大學的校友，也是將人類遺傳學的最新進展應用於醫學研究的專家。我以前從未見過蘭德——當時新成立的博德研究所（哈佛大學和麻省理工學院的聯合機構）的負責人——但一直很想見他，因為似乎他的新技術可能會為 HIV 問題提供見解。
那天晚上在薩默斯家門外的 sidewalk 上，我們與馬西的共同認識是 extended conversation 的起點。蘭德解釋說，可以比較不同人的 DNA——特別是使用 DNA 程式碼 A、T、C、G 字母的自然變異，稱為 SNP（單核苷酸多型性）——來嘗試識別遺傳因素對個體疾病反應的影響。SNP 將充當指標——或標記——指向像馬西這樣的精英控制者的基因組片段，這些片段使他們能夠將 HIV 感染造成的損害降至最低。如果我們能夠找到與控制相關的獨特 SNP 模式，該模式可能有助於我們找到負責的基因（如果存在）。要進行這些研究，我們需要從精英控制者和已發展為艾滋病的 HIV 陽性患者那裡獲得唾液拭子或血液樣本，然後從這些樣本中提取一些 DNA。至少，我們需要篩選大約 100 萬個 SNP，每個 SNP 來自大約 1,000 名精英控制者和大約兩倍數量的艾滋病患者，才能獲得足夠的統計樣本。
從大量艾滋病患者那裡獲取 DNA 當然不是問題。似乎難以克服的問題是找到大量的精英控制者。到那時，我們和世界各地的其他研究人員都知道少數這樣的不尋常的人，但找到 1,000 名精英 HIV 控制者的想法是令人望而生畏的。
大約在同一時間，我應邀在紐約市向 300 名擁有大量 HIV 患者的醫療保健提供者發表演講。我分配的任務是向這些臨床醫生更新我們所瞭解的 HIV 如何導致艾滋病。在我的演講中，我碰巧提到了馬西的案例——當時他已經感染了近四分之一個世紀，從未接受過治療，仍然擁有正常的輔助性 T 細胞計數和無法檢測到的血液病毒量。（那時，HIV 檢測變得更加敏感，可以檢測到每毫升血液中低至 50 個病毒複製。而馬西的病毒量始終低於這個數字。）我一時興起，舉手示意在場的醫生或護士是否有人見過這樣的病例。
當房間裡超過一半的人舉手時，我一定 audible gasped。這就是我們找到 1,000 名精英 HIV 控制者問題的答案！僅透過這個禮堂的醫療保健提供者，我們就有可能接觸到 200 名這樣的不尋常的個體。如果我們能夠直接聯絡到全國各地的私人診所的醫生和護士，並請他們將他們的 HIV 控制者轉介給我們，我們相信我們可以輕鬆達到必要的數量，以進行具有統計學意義的搜尋，以確定是否存在特定的遺傳變異，這些變異要麼增強要麼削弱免疫系統永久性地阻止 HIV 的能力。
馬薩諸塞州綜合醫院 (MGH) 批准我們進行這樣一項研究。然而，我們很快遇到了另一個障礙。我們向眾多機構和組織提出的資助請求都石沉大海。他們似乎認為我們的目標太模糊，因為我們不知道我們在尋找什麼，而且成功的機率似乎微乎其微。
當我們正在努力應對這種令人失望的停滯時，高盛（亞洲）前董事長馬克·施瓦茨邀請我在紐約市一家酒店與他共進早餐。施瓦茨和他的妻子麗莎已經開始資助 MGH 和哈佛大學在非洲培訓科學家和臨床醫生，以幫助解決艾滋病危機。在我們的會議上，施瓦茨問我還在做什麼。在回答時，我表達了我對精英控制者專案的挫敗感，並指出我將其視為掌握指導我們前進道路的關鍵資訊。當我解釋這項研究的邏輯時，施瓦茨立即來了興趣。他問，為什麼他和他的妻子不資助這項研究呢？令我驚訝的是，當我們分手時，施瓦茨夫婦承諾在未來五年內投入 250 萬美元，以啟動我們對精英 HIV 控制者的研究。這些資金將用於從全國各地招募患者，我們將指出他們的成功入組，以說服其他資助者支付遺傳分析費用。
我們立即開始了這項研究，聯絡了美國所有主要的 HIV 醫生和護士，並最終從歐洲、亞洲、澳大利亞和南美的患者那裡收集了 DNA 樣本。我們試圖納入來自非洲的精英控制者，但在尋找他們方面遇到了麻煩，因為當時在許多非洲國家，血液的病毒檢測並未常規進行。哈佛醫學院的 physician-scientist 弗洛倫西亞·佩雷拉組織了這項龐大的招募工作，最初由一名助手協助，後來增加到兩名，再後來增加到三名助手。“比爾及梅琳達·蓋茨基金會”為我們提供了為期五年、金額為 2000 萬美元的贈款，以完成這些研究。
處理和分析資料幾乎與收集樣本花費的時間一樣長。對於我們研究中的 974 名精英控制者和 2,648 名進展者中的每一位，我們使用自動化晶片系統測量了他們 DNA 中的約 130 萬個 SNP。我們依靠博德研究所的大規模計算服務來比較兩組人的 SNP。保羅·德巴克是該研究所的遺傳學家，他領導了計算分析。
到 2009 年，我們得到了初步答案。在人類基因組的 30 億個核苷酸中，精英控制者與更易患艾滋病的人相比，有 300 個 SNP 存在顯著差異。進一步分析將這 300 個 SNP 縮小到僅僅 4 個，這 4 個 SNP 獨立地與感染控制高度相關。所有四個都位於 6 號染色體內，已知 6 號染色體包含許多影響免疫功能的基因。但我們仍然不知道哪個基因或哪些基因是重要的，以及為什麼重要。
至少我們現在知道該往哪裡看了。接下來我們需要確定 6 號染色體區域的完整基因序列，我們的 SNP 告訴我們該區域很重要。儘管我們沒有資金進行這種額外的詳細測序，但一位傑出的醫學生，賈曉明“謝爾曼”，為我們解決了這個問題。他使用來自其他大型遺傳研究的大量資料集，開發出一種計算機演算法，該演算法基於每個人 SNP 的組合，準確地推斷出該染色體特定片段的 DNA 核苷酸序列或密碼字母，進而推斷出該區域 DNA 編碼的蛋白質中的氨基酸序列。
就像使用更高倍率的顯微鏡一樣，謝爾曼的分析突然使影像變得清晰可見。精英 HIV 控制者和進展者之間的主要遺傳差異歸結為氨基酸的變化，這種變化影響了位於受感染細胞表面的 HLA 受體的凹槽形狀。這個特殊的凹槽容納了 HLA 受體展示的 HIV 蛋白片段。精英控制者受感染細胞上的 HLA-HIV 組合的某些形狀使其非常容易被殺傷性 T 細胞看到，然後殺傷性 T 細胞摧毀受感染的細胞。這就像一個工廠工人，想要通知外界社群工廠已被製造炸彈的恐怖分子接管，將他的手和一塊炸彈塗成鮮豔的橙色，然後向窗外揮舞，讓路人看到。他的行動有助於當局注意到正在發生不好的事情，以便他們進來處理威脅。
在這裡，終於找到了另一個缺失的謎題，以及馬西和其他精英控制者多年來仍然健康的原因。從他們感染的最早時期開始，他們的免疫系統就維持著關鍵數量的健康 HIV 特異性輔助性 T 細胞，這些細胞為新啟用的殺傷性 T 細胞提供至關重要的指示。反過來，這些免疫系統的步兵能夠有效地找到並摧毀受 HIV 感染的細胞，因為這些註定要死亡的細胞表面的 HLA 分子在基因上被賦予了比絕大多數人的 HLA 分子更好地向殺傷性 T 細胞宣傳入侵者存在的能力。
因此，透過將病毒水平保持在較低水平，這些高效的殺傷性 T 細胞保護剩餘的輔助性 T 細胞免受感染。步兵保護將軍，使免疫系統能夠與病毒僵持。我們這種孤注一擲的遺傳方法——從沒有明確的假設開始，並依賴於全球 300 多名研究人員的合作——揭示了持久控制 HIV 感染的主要遺傳基礎歸結為單一蛋白質 HLA 分子的特徵。
再次，2010 年在《科學》雜誌上發表的這些發現提出了新的問題。我們需要弄清楚如何在大多數感染者中重建精英控制者的免疫反應。此外，我們開始瞭解微調身體對特定疾病的防禦能力需要什麼，首先是需要增強輔助性和殺傷性 T 細胞的適當行動。[要了解有關癌症 T 細胞療法的更多資訊，請參閱埃裡克·馮·霍夫的《對抗癌症的新盟友》；《大眾科學》，2011 年 10 月。]
長期以來，免疫系統一直是對抗疾病的強大但不完美的夥伴。我們還有很多東西要學習，但我們希望很快就能幫助它填補空白。