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根據9月5日發表在《自然》雜誌上的一項研究，稱為拓撲異構酶的酶對於神經元中極長基因的表達至關重要。該研究發現，這些基因中超過四分之一是已知的自閉症候選基因。
在進行這些分析的過程中，研究人員偶然發現了一個關於自閉症基因的驚人發現：它們比神經元中表達的平均基因長三到四倍。
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“至少據我所知，以前沒有人注意到這一點，這真是太了不起了，”北卡羅來納大學教堂山分校細胞生物學和生理學副教授、該研究的領導者之一本傑明·菲爾波特指出。“但這些基因肯定長得多。這非常引人注目。”
研究人員表示，這些發現表明，拓撲異構酶的缺陷（無論是基因突變還是環境影響造成的）可能導致某些自閉症和其他發育障礙病例。
如果長基因在自閉症中受到優先影響是正確的，“那麼其影響確實非常引人入勝，”田納西州納什維爾市範德比爾特大學分子生理學和生物物理學副教授詹姆斯·薩特克利夫指出，他沒有參與這項研究。
例如，在基因測序研究中，在長基因中發現的突變往往在統計分析中被忽略。這是因為基因越長，就越有可能僅僅是偶然地出現突變。但這項新研究表明，應該更仔細地考慮長基因中的突變。
“這提出了一個非常有趣的問題，即我們是否可能正在糾正一些疾病風險固有的東西，”薩特克利夫說。
轉錄靶點
拓撲異構酶存在於所有細胞中，並且已知在解開 DNA 中的結中起作用。
“當細胞分裂時，DNA 會纏結在一起，這些酶會切割 DNA 以解開它，”北卡羅來納大學教堂山分校細胞生物學和生理學副教授馬克·齊爾卡說，他與菲爾波特一起領導了這項新研究。
抑制這些酶的藥物會阻礙該過程，阻止 DNA 複製，從而阻止細胞分裂。因此，這些藥物已被用於治療癌症四十年。
在 2011 年底，齊爾卡和菲爾波特在《自然》雜誌上報道，在脊髓神經元中，一種名為拓撲替康的拓撲異構酶抑制劑激活了通常沉默的UBE3A複製，該基因在與自閉症相關的發育障礙安格曼綜合徵中受損。 UBE3A 的重複也被認為會導致某些自閉症病例。
齊爾卡說，發現拓撲替康在神經元中有這種影響令人震驚，因為神經元不會分裂。“所以我們想弄清楚這些酶在那裡到底在做什麼。”
一些研究表明，除了在解開 DNA 中的作用外，拓撲異構酶還參與將 DNA 轉錄成 RNA 序列。
沿著這一線索，研究人員將培養的小鼠和人類神經元暴露於拓撲替康，然後測量了整個基因組的表達變化。
該研究發現，拓撲異構酶抑制劑會增加 28 個基因的表達，並降低 155 個基因的表達。所有被抑制的基因都很大，至少有 67 千鹼基 (kb)。
“隨著基因越來越大，基因表達下降的可能性就越大，”齊爾卡說。“大約 200 kb 或更長，這些藥物會抑制大約 90% 的這些基因。”
結果表明，拓撲異構酶對於極長基因的表達非常重要。
該論文展示了“一些非常非常漂亮的細胞生物學，”紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院遺傳學助理教授佈雷特·亞伯拉罕說，他沒有參與這項研究。“我不太清楚如何看待潛在的自閉症聯絡。”
自閉症列表
研究人員注意到，許多受拓撲異構酶調節的基因都參與了突觸（神經元之間的連線）的功能，以及自閉症。他們將自己的列表與各種測序研究以及SFARI Gene（一個與自閉症相關的基因的綜合資料庫）編目的自閉症候選基因進行了交叉引用。(SFARI Gene 由西蒙斯基金會資助，SFARI.org 是其母公司。)
他們發現，受拓撲異構酶影響的 183 個基因中，有 49 個（27%）之前與自閉症有關，這個比例遠高於偶然出現的比例。
在進行這項工作的同時，還出現了另外兩項研究，表明一些患有自閉症的人攜帶拓撲異構酶基因中的突變3, 4。本月，《自然神經科學》雜誌上的兩項研究將 TOP3B（一種影響 RNA 的拓撲異構酶）與精神分裂症、認知障礙和脆性 X 綜合徵聯絡起來5, 6。
研究人員還發現，他們列表中的自閉症候選基因平均為 217 kb，而皮質神經元中表達的典型基因為 59 kb。
然而，亞伯拉罕指出，列表中的許多基因僅與自閉症存在弱關聯。此外，他說，目前尚不清楚長基因效應是否是自閉症特有的。
“癌症基因呢？糖尿病基因呢？參與睡眠調節的基因呢？”亞伯拉罕問道。“如果你要採用任何其他列表，它們是否也會顯示出長基因的富集？”
沒有人知道為什麼自閉症基因會如此之長。齊爾卡推測，這可能是因為參與複製 DNA 的機制。他說，在分裂的細胞中，存在一種針對長基因的選擇壓力，因為參與制造 RNA 和複製 DNA 的酶會相互碰撞。
然而，神經元不會分裂。“我們認為，從進化角度來看，神經元可以表達這些非常大的基因，因為沒有那麼多不利影響，”他說。
在正在進行的實驗中，齊爾卡和菲爾波特正在研究像拓撲異構酶抑制劑一樣具有破壞酶能力並反過來擾亂大量自閉症基因的藥物。
“這是我們真正非常感興趣的——環境影響，”菲爾波特說。到目前為止，他和齊爾卡已經發現至少一種化合物對長基因的影響與拓撲異構酶抑制劑相似。“我們有一些令人興奮的資料。”