基因療法可能終於要實現其早期的承諾了。在過去的六年裡，這項將健康基因放置在體內任何需要部位的實驗性程式，已使約40名患有遺傳性失明的人重見光明。醫生們還在另120多名患有各種血癌的患者中看到了前所未有的效果——其中幾人在治療三年後仍然沒有惡性腫瘤。研究人員還利用基因療法，使一些患有血友病（一種有時致命的出血性疾病）的男效能夠更長時間地避免危險事件，或減少對大劑量凝血藥物的需求。
考慮到基因療法領域在15年前，在患有罕見消化系統疾病的青少年傑西·蓋爾辛格不幸去世後，基本上陷入停滯，這些積極的結果就更令人印象深刻了。蓋爾辛格的免疫系統對他接受的基因治療產生了反應，發起了出乎意料的強烈反擊，導致了他的死亡。事實證明，基因療法在20世紀90年代的初步成功，助長了醫生和研究人員不合理的過高期望——或許還有一點點的傲慢自大。
這次事件和其他挫折迫使科學家們重新思考他們的一些方法，並對基因療法治療人類各種疾病的可行性更加務實。研究人員抑制了他們的希望，迴歸基礎研究。他們檢查了潛在的致命副作用，例如蓋爾辛格所經歷的那些，並學會了如何避免它們。他們還更加註意向志願者及其家人解釋風險和益處。
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在許多觀察家看來，轉折點發生在六年前，當時醫生治療了當時八歲的科裡·哈斯，他患有一種退行性眼病，導致視力惡化。他們使用的基因療法使哈斯左眼有缺陷的視網膜能夠製造一種他的身體原本無法產生的蛋白質。四天之內，他去動物園遊玩，並驚喜而驚訝地發現，他可以看到太陽和熱氣球。三年後，他的右眼接受了同樣的治療。現在，哈斯的視力足以和他的祖父一起去打獵火雞。
儘管基因療法在醫院和診所仍不可用，但這很可能在未來十年內發生改變。歐洲在2012年批准了其首個基因治療，用於治療一種罕見但極其痛苦的疾病，稱為家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。在2013年底，美國國立衛生研究院取消了一些該機構現在認為不必要的監管障礙。一些行業觀察家預測，美國首個商業基因治療的批准可能會在2016年到來。基因療法在其失去的十年之後，終於開始實現其作為革命性醫療手段的命運。
令人心碎的事件
基因療法早期的失敗突顯了建立一種安全有效的將基因輸送到目標組織的方法是多麼困難。通常，最安全的輸送系統效果不佳，而一些最有效的系統卻被證明不夠安全，引發了壓倒性的免疫反應（如蓋爾辛格的案例），或其他情況下的白血病。
為了理解是什麼引發了這些副作用，並弄清楚如何降低它們發生的風險，科學家們專注於基因療法最常見的輸送系統：將病毒工程化改造為一種微觀注射槍。
首先，研究人員移除了一些病毒自身的基因，為他們想要輸送到患者體內的健康基因創造空間。（這一步驟還具有額外的益處，即阻止病毒一旦進入體內就進行自我複製，從而降低免疫反應的機率。）然後，定製的病毒被注射到該人體內，在那裡，它們將新的基因插入到細胞的各個位置，具體取決於所使用的病毒型別。
在蓋爾辛格志願參加臨床試驗時，首選的輸送系統由腺病毒組成，腺病毒在其自然狀態下會在人類中引起輕微的上呼吸道感染。賓夕法尼亞大學的科學家們確定，最好的成功機會是將病毒注射到肝臟中，在那裡，通常製造蓋爾辛格所缺乏的消化酶的細胞就位於那裡。他們將該酶的工作基因副本包裝到經過改造的腺病毒中。然後，他們將一萬億個這樣的病毒——每個病毒都帶有其定製的有效載荷——直接注射到蓋爾辛格的肝臟中。
然而，一旦進入蓋爾辛格的體內，一些病毒就走上了一條悲慘的彎路。它們按計劃進入了肝細胞，但也感染了大量的巨噬細胞，這些大型遊走細胞充當免疫系統的哨兵，以及發出入侵警報的樹突狀細胞。免疫系統透過摧毀每個受感染的細胞來做出反應，這是一個劇烈的過程，最終從內部摧毀了蓋爾辛格的身體。
免疫反應的劇烈程度讓研究人員感到驚訝。之前接受過相同疾病治療的17名志願者中，沒有一人表現出如此嚴重的副作用。研究人員知道腺病毒可能會引起免疫反應，但除了對一種略有不同的基因工程病毒進行的研究（其中一隻猴子死亡）外，他們並沒有意識到這種反應可能會有多麼劇烈。“人類比動物群體更加異質，”賓夕法尼亞大學的詹姆斯·威爾遜說，他開發了蓋爾辛格參與的臨床試驗中使用的病毒輸送系統。“我們在那次試驗中看到的是18個人中的一個，他有一個非常誇張的宿主反應。”事後看來，似乎應該向他的體內注射更少的——數十億而不是一萬億——攜帶基因的病毒會更明智。研究人員還因未將猴子的死亡事件告知蓋爾辛格及其家人而受到批評，以便他們可以自己決定這是否是一個不相關的事件。
蓋爾辛格的死亡並非唯一的基因療法悲劇。不久之後，對另一種疾病——稱為重症聯合免疫缺陷X1型，或SCID-X1——的治療在20名兒童中引發了五例白血病，包括一例死亡。基因輸送系統再次被證明是罪魁禍首。然而，在這種情況下，有問題的微觀注射槍由逆轉錄病毒組成，逆轉錄病毒是一種將其遺傳有效載荷直接插入細胞DNA的病毒。然而，治療基因的確切位置有點隨意，逆轉錄病毒有時會將其有效載荷插入癌基因——一種在特定情況下可能導致癌症的基因。
重新思考技術
鑑於腺病毒容易引發致命的免疫反應，而逆轉錄病毒容易引發癌症，研究人員開始更多地關注其他病毒，看看它們是否能提供更好的結果。他們很快將重點放在兩種更廣泛適用的候選者上。
第一種新的輸送系統，腺相關病毒（AAV），不會使人生病（儘管我們大多數人都曾感染過它）。由於它非常常見，因此不太可能引起極端的免疫反應。這種病毒還有另一個應有助於最大限度地減少副作用的特性：它有多種變體，或血清型，偏愛特定型別的細胞或組織。例如，AAV2在眼睛中效果良好，而AAV8更喜歡肝臟，AAV9則溜進心臟和腦組織。研究人員可以選擇最適合特定身體部位的AAV，從而減少需要注射的單個病毒的數量，並因此最大限度地減少壓倒性免疫反應或其他不良反應的可能性。此外，AAV將其遺傳有效載荷沉積在染色體之外，因此它不會意外地透過干擾癌基因而引起癌症。
腺相關病毒於1996年首次用於囊性纖維化的臨床試驗。從那時起，已經鑑定了11種血清型，並且它們的各部分已被混合和匹配，以設計出數百種看似安全且具有選擇性的輸送工具。目前的正在評估AAV攜帶的基因療法用於治療多種腦部疾病，包括帕金森病和阿爾茨海默病，以及血友病、肌肉萎縮症、心力衰竭和失明。
第二種，更令人驚訝的新基因載體是HIV的簡化版本——導致艾滋病的病毒。一旦你超越了HIV作為殺手的聲譽，它在基因治療方面的優勢就會顯現出來。作為逆轉錄病毒的慢病毒屬成員，它可以逃避免疫系統，並且——對於逆轉錄病毒至關重要——通常不會干擾癌基因。
在去除使HIV致命的基因後，剩餘的病毒包裝“具有很大的容量，”英國牛津生物醫藥公司前首席科學官斯圖爾特·內勒說，該公司正在為眼部疾病尋求“基於基因的藥物”。與較小的AAV不同，“它非常適合安裝多個基因或大型、塊狀基因，”他說。“沒有毒性，也沒有不良免疫反應。”簡化的慢病毒現在正在許多臨床試驗中使用，包括治療腎上腺腦白質營養不良症——1992年電影洛倫佐的油中描述的疾病。迄今為止，一些接受過這種治療的男孩已經足夠健康，可以重返學校。
儘管使用AAV和HIV的臨床試驗正在增加，但研究人員也重新定向或修改了較舊的病毒輸送系統，以便它們可以在有限的情況下使用。例如，非HIV逆轉錄病毒現在經過基因編輯，使其在引發白血病之前能夠自我滅活。
即使是導致蓋爾辛格死亡的腺病毒，仍在臨床試驗中作為基因治療載體使用。研究人員將其使用限制在不太可能引起免疫反應的身體部位。一個有希望的應用是治療接受頭頸癌放射治療的患者的“口乾症”，放射治療會損害唾液腺，唾液腺位於臉頰內側表面的正下方。
美國國立衛生研究院正在進行一項小型臨床試驗，該試驗涉及將一種產生水通道的基因插入腺體中。由於腺體很小且受限，並且實驗設計要求使用的病毒數量比用於蓋爾辛格的病毒數量少1000倍，因此免疫過度反應的機會減少了。此外，沒有擊中目標細胞的病毒應該最終進入患者的唾液中，要麼被吞嚥，要麼被吐出，幾乎沒有刺激免疫系統的機會。自2006年以來，11名接受治療的患者中有6名已被證明產生明顯更多的唾液。布魯斯·鮑姆是一位牙醫和生物化學家，他在退休前領導了這項研究，他稱這些結果“謹慎地令人鼓舞”。
新的目標
受到這些成功的鼓舞，醫學研究人員已經超越了治療遺傳性疾病，轉而嘗試逆轉在生命過程中自然發生的基因損傷。
例如，賓夕法尼亞大學的科學家們正在使用基因療法來解決一種常見的兒童癌症，稱為急性淋巴細胞白血病（ALL）。
儘管大多數患有ALL的兒童對標準化學療法有反應，但約有20%的兒童沒有反應。研究人員正在轉向基因療法，以增強這些兒童的免疫細胞，使其能夠尋找並摧毀頑固的癌細胞。
這種實驗性方法特別複雜，並且基於所謂的嵌合抗原受體（CAR）技術。就像希臘神話中由不同動物組成的嵌合體一樣，嵌合抗原受體由來自免疫系統的兩個通常不在一起的分子組成。然後，一些免疫細胞，稱為T細胞，被配備了這些嵌合抗原受體，這使得細胞能夠靶向在白血病細胞上數量更多的蛋白質。完全武裝和部署的T細胞然後摧毀癌細胞。第一批測試物件是患有慢性白血病的成年人，他們的反應良好。下一次嘗試，在一個孩子身上，超出了研究人員最瘋狂的夢想。
艾米麗·懷特海德在2010年5月五歲時被診斷出患有白血病。兩個療程的化療沒有奏效。在2012年春天，“她接受了[第三次]化療劑量，這足以殺死一個成年人，但她的腎臟、肝臟和脾臟仍然有病灶，”懷特海德的醫生之一布魯斯·萊文說。這個女孩離死亡只有幾天的時間了。
醫生們採集了懷特海德的血液樣本，並分離出她的一些T細胞。然後，他們將樣本注射了配備了適當基因的慢病毒。在經歷了艱難的開端後，幸運的是對治療做出了反應，懷特海德迅速好轉。治療三週後，她骨髓中四分之一的T細胞帶有基因修正。她的T細胞開始靶向癌細胞，癌細胞很快消失了。“四月份她還是禿頂，”萊文回憶道。“到八月份，她去上了二年級的第一天。”
儘管懷特海德的修飾細胞可能不會永遠存在——在這種情況下，醫生可以重複治療——但這個有著蓬鬆棕色頭髮的漂亮女孩已經大約兩年沒有患癌症了。而且她並不孤單。到2013年底，幾個研究小組報告說，他們已對120多名患者使用了CAR技術，用於治療懷特海德患有的白血病和其他三種血癌。五名成年人和22名兒童中的19名已實現緩解，這意味著他們目前沒有癌症。
進入臨床
憑藉更安全的病毒輸送系統，基因治療專家現在正在應對任何新藥面臨的最大挑戰：獲得美國食品和藥物管理局的批准。這個艱鉅的步驟需要所謂的III期臨床試驗，這些試驗旨在評估在一組更大的志願者患者中的療效，並且通常需要一到五年才能完成（時間差異很大）。截至2013年底，約有5%的約2000項基因治療臨床試驗已達到III期。其中進展最快的試驗之一旨在治療萊伯先天性黑蒙症——正是這種疾病剝奪了哈斯的視力。到目前為止，已有數十名患者將矯正基因插入雙眼，現在能夠看到世界。
中國是第一個批准基因治療的國家，於2004年批准用於治療頭頸癌。2012年，歐洲批准了一種名為Glybera的基因治療藥物，用於治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。突變基因的工作副本包裹在AAV中，注射到腿部肌肉中。總部位於荷蘭的UniQure公司正在與美國食品藥品監督管理局就美國批准事宜進行早期談判。一個潛在的障礙：單次治癒劑量的價格為160萬美元，但隨著研究人員開發出更有效的程式，該成本可能會下降。
與許多醫療技術一樣，通往成功基因療法的數十年漫長道路是迂迴曲折的，並且遠未完成。但是，隨著基因療法積累了更多像科裡·哈斯和艾米麗·懷特海德這樣的成功案例，它正越來越接近成為某些疾病的主流醫療手段，以及其他疾病的有希望的新選擇。