費城——十年前的這個月，使用正常基因治癒遺傳缺陷的希望破滅了，來自亞利桑那州圖森市的 18 歲青年傑西·蓋爾辛格在賓夕法尼亞大學的基因療法試驗中死於多器官衰竭。今天，該大學轉化研究實驗室的會議室裡擺滿了讓人想起那次試驗的物品。《建立公眾信任》和《實驗室生物安全》等書籍擺放在書架上，白板上潦草地寫著“IL-6”和“TNF-α”——這些縮寫代表了在蓋爾辛格體內失控的一些免疫因子，並最終導致了他的死亡。
考慮到這次臨床試驗對基因療法，特別是對詹姆斯·M·威爾遜的職業生涯產生了多麼巨大的改變，這些對過去的暗示並不令人驚訝。威爾遜是賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所的負責人，試驗就在那裡進行。美國食品和藥物管理局禁止該研究所進行人體試驗，威爾遜也離開了這個現已解散的研究所（但他繼續在賓夕法尼亞大學進行研究）。他從公眾視野中消失，直到 2005 年，當時該機構宣佈他可以在指定監測員的監督下開始臨床試驗，但在五年內不得領導試驗，並要求他撰寫一篇關於他吸取的教訓的文章。他於今年四月在《分子遺傳學與代謝》雜誌上發表了這篇文章。從那時起，他開始在大學裡就臨床科學家在幹細胞方面（幹細胞如今擁有曾經屬於基因療法的聲望）行事謹慎的重要性發表演講。
威爾遜談到 1999 年發生的事情時，語調平靜而審慎，暗示這是一個痛苦的話題。“以我現在所知道的，我不會繼續進行這項研究，”他在會議室裡說，背對著白板。他解釋說，在 1990 年代，像他這樣的科學家太沉迷於基因療法的前景，以至於沒有意識到他們對基因療法的瞭解還不足以保證進行人體試驗。“我們被這個概念的簡單性所吸引。你只需把基因放進去，”威爾遜說。
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他進行的試驗測試了一種針對鳥氨酸轉氨甲醯酶 (OTC) 缺乏症的療法的安全性，這是一種罕見的疾病，患者的肝臟缺少 OTC 基因的功能副本。這種缺陷會阻止身體清除氨，氨是蛋白質代謝產生的有毒分解產物。賓夕法尼亞大學的科學家們改造了一種弱化的腺病毒，即感冒病毒，以將 OTC 基因的正常副本輸送到肝臟中。
在蓋爾辛格之前，已有 17 名患者接受了治療。蓋爾辛格是最後一組接受治療的患者——也是接受最高劑量療法的患者。許多科學家以及 FDA 都對為什麼要治療蓋爾辛格提出了質疑，因為早期組別的幾名患者出現了嚴重的肝臟反應。威爾遜說，他們繼續推進是因為根據他們在動物身上進行的工作，這是“我們預期的毒性型別”，他們認為這是可控的。華盛頓特區國家兒童醫療中心兒童研究所主任馬克·巴特肖說，威爾遜和整個科學界不得不以慘痛的教訓認識到“從動物身上學到的東西不一定能預測人類身上會發生什麼。”巴特肖也參與了 1999 年的試驗。
FDA 也因為其他原因質疑治療蓋爾辛格的決定。就在開始治療之前，患有輕度疾病的蓋爾辛格血液中的氨水平很高，表明他的肝臟功能不佳。但由於他在三個月前參加試驗時，他的氨水平在可接受的引數範圍內，因此科學家們還是繼續推進了。威爾遜負責該方案及其合規性，他現在承認“該方案的編寫方式不夠明確，無法知道氨必須達到什麼[水平]，這是一個重大的缺陷。”
蓋爾辛格的高氨水平是否在他的死亡中起作用？這個問題引起了威爾遜長時間的沉默。“嗯，我不這麼認為，”他輕聲說。“但生物學中很少有事情能被證明。”沒有人確切知道這個手術、蓋爾辛格的肝功能和他的免疫反應是如何聯絡在一起的，但威爾遜現在認為，這個青少年死於一種名為抗體依賴性增強的罕見現象。威爾遜解釋說，他過去可能接觸過類似的腺病毒，這導致他的身體產生了對抗它的抗體。通常，當身體再次遇到病毒時，抗體會控制病毒。但有時它們會引起危險的免疫反應。然而，威爾遜承認，沒有辦法證明這一點，因為蓋爾辛格的任何治療前血液樣本都不復存在了。
威爾遜說，即使蓋爾辛格確實死於一種罕見的、不可預見的併發症，他也沒有試圖逃避責任。“這裡的大學、這個領域以及依賴我們取得成功的家庭——我只是覺得我讓他們都失望了，”他說。“坦率地說，我不知道我還能用多少種不同的方式來表達它。[我感到]遺憾、懊悔、難過。我很抱歉。” 這所大學與蓋爾辛格一家就過失致死訴訟達成了和解，賠償金額未公開。
在他的“吸取的教訓”文章中，威爾遜建議研究人員不要將自己置於可能產生潛在經濟衝突的境地（1992 年，威爾遜創立了一家專注於基因療法的生物技術公司）。他還認為，開發療法的科學家不應是在人體上測試療法的人。“你不能成為代表研究物件行事的人，”他說。威爾遜最終認為，臨床科學家應該始終問自己這個問題：“如果最壞的情況發生了——不是潛在的或可能的，而是最壞的情況——那是可以接受的嗎？” 威爾遜說，如果他在 1999 年問過自己這個問題，他就不會繼續進行了。
對於基因療法來說，這十年是艱難的，但威爾遜認為，它失寵是不可避免的。蓋爾辛格的死“顯然是一個促成事件，”他說，但“各種因素都在匯聚，這個領域註定會遇到困難時期。” 儘管一些基因療法試驗取得了一些有限的成功，但許多試驗在志願者身上產生了不良反應。
然而，威爾遜並沒有放棄這個領域——他正在努力使其更安全。自 1999 年以來，在葛蘭素史克公司的資助下，他的實驗室已經鑑定出 120 種新的腺病毒相關病毒，這些病毒可以更容易地繞過免疫系統，並以較低的風險輸送基因療法，他已將這些病毒分發給世界各地的 700 名研究人員以供進一步研究。他和其他人一樣，都希望不會再有傑西·蓋爾辛格出現。
注：本文最初以“試驗的磨難”為標題印刷。