美國監管機構批准了首個基於 RNA 干擾 (RNAi) 的療法，這項技術可用於沉默與疾病相關的特定基因。該藥物 patisiran 針對一種罕見疾病，該疾病會損害心臟和神經功能。
美國食品藥品管理局於 8 月 10 日宣佈的批准，對於這個在近二十年裡一直努力證明其臨床價值的領域來說，是一個里程碑。研究人員在 20 年前首次發現了 RNAi，引發了人們對一種革命性新醫學方法的希望。然而，此後的一系列挫折降低了人們的期望。
馬薩諸塞州馬爾堡的 RXi 製藥公司正在開發 RNAi 療法，其業務開發主管 James Cardia 表示，“這次批准對 RNAi 領域至關重要。這是變革性的。”
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Patisiran 的作用是沉默一種名為遺傳性轉甲狀腺素澱粉樣變性的罕見疾病的致病基因。在這種疾病中，突變形式的轉甲狀腺素蛋白質會在體內積聚，有時會損害心臟和神經功能。
巴西利亞大學研究 RNAi 的 Ricardo Titze-de-Almeida 說，該藥物的批准意味著藥理學教科書需要改寫。“我們正在開創一個新的藥理學組，”他說。“未來幾年我們將會有更多這樣的藥物。”
這是 Alnylam 公司於 2002 年在馬薩諸塞州劍橋成立時所希望的。該公司開發了 patisiran。四年後，諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位 RNAi 先驅：加利福尼亞州斯坦福大學醫學院的安德魯·費爾 (Andrew Fire) 和馬薩諸塞州伍斯特大學醫學院的克雷格·梅洛 (Craig Mello)。
但是，要使 RNAi 成為藥物，開發人員首先需要確定如何將脆弱的 RNA 分子安全地輸送到目標器官。他們需要一種方法來保護 RNA 免受血液中的降解，防止被腎臟過濾掉，並使其能夠離開血管並擴散到組織中。“事實證明，這是一個比我們預期的要困難得多的問題，”馬薩諸塞州劍橋的一家專注於 RNAi 的公司 Dicerna 的執行長 Douglas Fambrough 說。
當研究人員努力解決交付難題時，投資者開始失去信心。2008 年，紐約市投資銀行 Piper Jaffray 的分析師 Edward Tenthoff 建議他的客戶停止購買 Alnylam 股票。“我們看到了這項技術的希望，但缺乏交付能力，”他說。
到 2010 年，大型製藥公司也開始對 RNAi 失去興趣，終止合作並結束內部研究專案。“總的來說，大型製藥公司已經放棄了 RNAi，”Fambrough 說。2016 年，安全問題給該領域帶來了又一次打擊，當時 Alnylam 在臨床試驗中發現可能與患者死亡有關聯後，放棄了其領先的 RNAi 專案之一。
但漸漸地，一些 RNAi 公司開始理順他們的交付系統中的缺陷，Tenthoff 開始鼓勵投資者再次購買股票。Alnylam 嘗試了多種遞送途徑和靶器官，將其一些 RNA 分子包裹在脂肪奈米顆粒中，或對 RNA 進行化學修飾，以幫助它們在血液中的危險旅程中存活下來。
以這種方式保護並注入血液的 RNA 傾向於積聚在腎臟和肝臟中。這促使該公司關注主要在肝臟中產生的轉甲狀腺素。在一項針對 225 名患有遺傳性轉甲狀腺素澱粉樣變性並出現神經損傷跡象的人的臨床試驗中，接受治療的人的平均步行速度顯著提高。安慰劑組的步行速度下降。
該公司聯合創始人、紐約市洛克菲勒大學的生物化學家托馬斯·圖施爾 (Thomas Tuschl) 表示，未來，Alnylam 和其他公司將能夠超越肝臟。加利福尼亞州弗裡蒙特的 Quark Pharmaceuticals 正在測試針對腎臟和眼睛中蛋白質的 RNAi 療法。Alnylam 正在開發針對大腦和脊髓的方法，加利福尼亞州帕薩迪納的 Arrowhead Pharmaceuticals 正在開發一種用於囊性纖維化的吸入式 RNAi 療法。
“我對 RNAi 的未來從未如此樂觀，”Fambrough 說。“所有那些令人抓狂的日子都值得為了今天的成就。”
RNA 遞送的進展也可能使正在開發基於流行的 CRISPR-Cas9 技術的基因編輯療法的研究人員受益。該系統使用一種名為 Cas9 的 DNA 切割蛋白，該蛋白由 RNA 分子引導至基因組中的所需位置。
像之前的 RNAi 一樣，CRISPR-Cas9 已成為遺傳學實驗室中的常用工具。但它可能仍然面臨著通往臨床的艱難而漫長的道路。與普通藥物一樣，RNAi 療法會隨著時間的推移而分解；但是，基因編輯旨在是永久性的，這加劇了人們對安全性的擔憂。
“我希望他們能比我們更快地完成，但我不希望它會如此順利，”Fambrough 說。“我祝他們好運。”
本文經許可轉載，並於 2018 年 8 月 10 日首次發表。