作者：尤恩·卡拉韋，來自《自然》雜誌
醫學遺傳學家正在對基因組測序進行首次大規模臨床測試，將其應用於一些最令人困惑的病例。到今年年底，作為首批大規模國家臨床測序專案的一部分，數百名患有不明原因智力障礙和發育遲緩的兒童的基因組將被解碼。
這些專案於上個月在英國劍橋附近的惠康信託桑格研究所主辦的罕見疾病會議上進行了討論，旨在提供基因診斷，從而結束多年來關於兒童殘疾的不確定性。從長遠來看，它們可以提供至關重要的資料，為開發療法的努力奠定基礎。這些專案還突顯了將基因組測序引入諮詢室所面臨的後勤和倫理挑戰。“總的主題是基於基因組的診斷現在正在進入主流醫學，”荷蘭內梅亨大學醫學中心的醫學遺傳學家漢·布倫納說，他領導著其中一個專案。
大約 2% 的兒童患有某種形式的智力障礙。許多人患有唐氏綜合徵和脆性 X 綜合徵等疾病，這些疾病與已知的基因異常有關，因此很容易診斷。其他人則經歷了環境風險因素，例如胎兒酒精暴露，這排除了簡單的基因解釋。然而，人們認為，很大一部分智力障礙病例是由單個尚未識別的突變造成的。
科學家估計，大約有 1000 個基因參與健康大腦的功能。“有太多基因可能會出錯，導致智力障礙，”德國埃爾朗根大學醫院的醫學遺傳學家安德烈·里斯說。里斯的研究小組——德國智力遲滯網路——已經對約 50 名患有嚴重智力障礙的患者的外顯子組（基因組中 1-2% 的包含構建蛋白質指令的部分）進行了測序。
加入這項研究的還有一項英國專案，名為“解讀發育障礙”，該專案預計到今年年底將完成 1000 個外顯子組的測序，最終目標是診斷出多達 12,000 名患有發育遲緩的英國兒童。一個名為 FORGE（尋找罕見疾病基因）的加拿大專案旨在今年對患有 200 種不同疾病的兒童和家庭進行測序。在美國，馬里蘭州貝塞斯達的國家人類基因組研究所最近資助了三個孟德爾疾病測序中心，這些中心將應用基因組測序來診斷數千名患有包括智力障礙和發育遲緩在內的多種罕見疾病的患者。
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初步觀察
布倫納團隊的早期結果已經出現，該團隊已經對大約 100 名患有智力障礙的兒童的外顯子組進行了測序。透過將兒童的外顯子組與父母的外顯子組進行比較，研究人員在多達 40% 的病例中發現了新的突變——潛在的疾病原因。其他專案在進行可能的基因診斷方面也取得了類似的成功。
在大多數情況下，識別突變並不能提供醫療治療，更不用說治癒。但科學家表示，診斷的重要性不應被低估。“多年來，父母一直在為孩子的發育遲緩而苦苦掙扎。他們從一個醫生看到另一個醫生，對他們的孩子進行了各種各樣的測試，尋找原因，”里斯說。知道導致兒童智力障礙的突變是新的而不是遺傳的，也可以讓父母放心，他們生育的其他孩子不太可能患上同樣的疾病。
治療最終可能會出現。這些專案正在指導小鼠、斑馬魚和果蠅的研究，目的是揭示精神障礙的機制。但毫無疑問，在任何潛在療法在人類身上進行試驗之前，還需要很長時間：例如，去年發表了一項治療脆性 X 綜合徵的藥物的早期臨床試驗 (S. Jacquemont et al. Sci. Transl. Med. 3, 64ra1; 2011)，大約在發現該疾病的根本基因 FMR1 二十年後。
這項工作也提出了一個新的挑戰：科學家如何確定特定突變是特定形式的精神障礙的原因？馬薩諸塞州總醫院的遺傳學家丹尼爾·麥克阿瑟說：“目前還不清楚，在什麼樣的證據閾值下，你可以說這是該患者的致病變異。” 在最近發表在《科學》雜誌上的一篇論文中，他的團隊估計，平均健康的基因組包含大約 100 個導致基因失活的突變。這種“背景噪音”可能會誤導科學家尋找致病突變。
布倫納說，他的團隊發現的突變中約有一半以前在患有類似形式智力障礙的其他患者身上出現過，這足以讓他們做出診斷。間接證據，例如表明該突變破壞了在動物大腦中表達的基因，將另一半突變與智力障礙聯絡起來。但是，要提供確鑿的證據，通常需要識別具有類似突變和症狀的第二、第三和第四個患者。
科學家們已經在非正式的基礎上建立了這些聯絡。在桑格研究所的會議上，幾個小組報告了智力障礙患者身上一個名為 ARID1B 的基因發生了突變。德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的醫學遺傳學家詹姆斯·盧普斯基說，當他的團隊在患者基因組中發現潛在的致病突變時，他會向其他科學家傳送電子郵件，看看他們是否發現了類似的突變。
但研究人員一致認為，他們需要一種更正式的方式來建立這些聯絡。為此，位於貝塞斯達的美國國家生物技術資訊中心正在開發一個名為 ClinVar 的資料庫，以整合臨床和遺傳資料；其他機構，例如由桑格研究所運營的 DECIPHER，處理遺傳資料，例如可能破壞基因的染色體重新排列。
首批臨床測序專案也在努力解決他們應該或不應該告訴患者什麼。“我們不希望人們因智力障礙來到我們診所，卻帶著癌症基因離開；這不是他們來的目的，”里斯說。
布倫納的團隊曾經不得不面對這種情況。研究人員在一名患者的基因中發現了一個突變，這可能會增加成年後患結腸癌的風險。該專案的倫理審查委員會確定，如果家庭想知道可能導致兒童智力障礙的突變，他們也必須願意接受這種意外發現，因此孩子的父母被告知了。但是，臨床測序專案在處理意外結果的方法上有所不同。目前，解讀發育障礙專案不會告知家庭此類發現。對於加拿大 FORGE 專案，政策因省而異。
最近，由位於貝塞斯達的美國醫學遺傳學和基因組學學院召集的一個工作組建議擬定一份應定期報告給患者的基因突變清單。該清單將包括與可進行醫療干預的疾病密切相關的突變。
“這是一個快速變化的倫理環境，”桑格研究所的遺傳學家，也是解讀發育障礙專案的領導者之一馬特·赫爾斯說。他的團隊正在進行一項基於網路的調查，以評估父母、醫生和公眾對披露意外基因組發現的態度。盧普斯基承認：“我們正在邊做邊學。人們不想聽到這個，但這就是事實。”
科學家和臨床醫生希望，這些最初的大規模臨床測序專案吸取的經驗教訓將為基因組醫學提供資訊，因為它會惠及更多的患者並轉移到其他專科，例如神經病學和心臟病學，甚至日常醫療保健。“如果五年後，這個專案沒有催化基因組技術的採用，而這些技術已被證明在某種程度上是有用的，那麼我們在某種程度上就失敗了，”赫爾斯說。