當大衛·劉第一次從他的同事鄭毅（音譯）那裡聽說一種小鼠品系時，他感到很興奮。這些小鼠攜帶一個基因TMC1，該基因發生突變會導致隨著時間的推移而失聰，因此被稱為貝多芬小鼠。它們的突變與人類中產生相同效果的突變相匹配。這種突變是顯性的；如果存在，聽力損失是必然的。
劉是博德研究所的一名化學生物學家，他致力於研究著名的 CRISPR-Cas9 技術，該技術可以靶向並改變精確的 DNA 片段。在貝多芬小鼠身上，他看到了這項新型基因編輯技術的理想試驗場，它帶來了希望，或許可以實現一些新的突破：透過破壞單個基因突變來改善聽力。其他形式的基因修飾會新增基因複製，但如果顯性突變仍然存在，則無效。
在 12 月 20 日發表於《自然》雜誌的一篇論文中，劉（也是哈佛大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員）和陳（馬薩諸塞州眼耳醫院的聽力生物學家和哈佛大學耳鼻喉科學教授）及其同事報告說，這個想法奏效了。接受治療的小鼠顯示出毛細胞存活率和聽力閾值有所改善，並且會被大聲噪音嚇到，而未接受治療的小鼠則不會。“據我們所知，這是首次使用基因組編輯技術來糾正人類遺傳性耳聾動物模型中的聽力損失，”劉說。“要將這些結果轉化為患者還需要做很多工作，但這裡有一些原理證明。”
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在基因編輯出現之前，遺傳學家可以對突變進行編目，但卻無能為力。“大衛·劉的工作是一個正在發展壯大的趨勢中的一個美妙進展，經過多年的嘗試，我們終於能夠對基因組中導致疾病或易患疾病的變化採取一些具有臨床意義的措施，”華盛頓州西雅圖 Altius 研究所副主任、基因編輯先驅費奧多爾·烏爾諾夫說，他撰寫了對這項研究的評論，但沒有參與這項研究。“這項工作令人興奮，因為它為將這種方法推進到臨床治療這種遺傳性疾病提供了第一個也是至關重要的一步。”
聽力需要將聲能轉化為電訊號。聲波穿過耳朵，沖刷內耳的毛細胞，毛細胞在壓力下彎曲，並將電脈衝傳送到聽覺神經，然後傳到大腦。
近一半的耳聾病例在一定程度上是由於遺傳因素造成的，其中許多基因突變會影響毛細胞的功能。遺傳性聽力損失最常見的原因是GBJ2 基因上隱性的 connexin 26 突變，佔病例的 20%。隱性疾病突變需要來自父母雙方的突變複製。相比之下，父母一方可以傳遞顯性疾病突變，例如 TMC1 基因中的突變，該突變導致 4% 到 8% 的遺傳性聽力損失病例。TMC1 會在一種幫助將聲音轉化為電訊號的蛋白質中產生缺陷，而健康的基因複製則會被簡單地忽略。對於患有這種疾病的人，聽力損失會在童年時期開始，並在 10 到 15 年內導致失聰。
基因編輯和基因療法不是一回事。後者涉及插入一個好的基因複製，以克服患者出生時基因複製的缺陷。一項旨在透過注射新基因來再生獲得性聽力損失患者毛細胞的臨床試驗已經開始。“它會重新啟動支援細胞，使其再次成為毛細胞，”哥倫比亞大學醫學中心耳鼻喉科主任勞倫斯·盧斯蒂格說，他是參與該試驗的三個地點之一。但盧斯蒂格說，這種方法不適用於 TMC1 突變等顯性突變。“你不能只是生長新的毛細胞，因為你具有相同的不好遺傳背景，會導致這些毛細胞再次死亡。”（美國食品和藥物管理局於 12 月 19 日批准了一種治療罕見遺傳性失明的基因療法。這種治療可能花費超過 100 萬美元。）
像 CRISPR-Cas9 這樣的技術是不同的。“基因編輯器會進入細胞核，找到感興趣的基因，然後詢問你是否正常或是否突變？如果正常，它基本上不會動它。但如果是突變的，它會切斷它並將其敲除，”烏爾諾夫說。
劉和他的同事透過首先將 Cas9 蛋白與 RNA 指導分子結合來靶向突變的 TMC1 基因複製，這些 RNA 指導分子會程式設計 Cas9 來尋找和破壞靶基因。然後，他們將這些蛋白-RNA 複合物注射到新生貝多芬小鼠的耳朵中。由於該基因的兩個複製（等位基因）非常相似，因此需要極高的精確度。“你不可能比單個鹼基對的差異更接近，”劉說。為了避免破壞健康的等位基因，研究小組使用了一種創新的細胞遞送方法。他們沒有使用通常的病毒或 DNA 來程式設計靶細胞生成 Cas9 和指導 RNA，而是使用陽離子脂質來直接遞送 Cas9 蛋白和指導 RNA。劉將這種脂質比作“精緻的微小肥皂泡”。這種方法可以讓編輯劑在完成工作後自然消失，從而最大限度地減少對 TMC1 基因正常複製的意外損害。該過程的精確度大約是病毒遞送方法的 10 倍，因此，每影響一個正常複製，就會破壞 20 個有缺陷的基因複製。
儘管劉推測，最終被改變的細胞數量只是內耳中細胞的一小部分，但效果卻出奇地強勁。小鼠能夠檢測到聲音的閾值從 75 或 80 分貝（比如說，垃圾處理器的噪音水平）提高到 60 分貝（正常對話）。科學家們不確定為什麼這種“光環效應”會保護周圍的細胞，但這對下一步試驗更大的動物模型（如非人類靈長類動物，其解剖結構更像我們）來說是一個令人鼓舞的發現。看來，一點點基因編輯就能產生很大的作用。
由於 CRISPR-Cas9 可以被引導到任何基因，因此使用基因編輯來重寫 DNA 類似於重寫軟體。由於單個基因的錯誤複製引起的其他形式的耳聾也可能使用相同的技術得到改善。總的來說，這種情況約佔遺傳性耳聾的 20%。
盧斯蒂格每天都與聽力損失患者打交道，他說劉的研究結果“意義重大”，併為基因編輯作為一種治療方法提供了希望。“它不是近在咫尺，”他說，“但我們正在這條道路上前進。”