一項新的研究發現，一種在正常大腦發育過程中指導幹細胞的調節基因也可能在最常見的原發性腦癌的生長中發揮作用。哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的研究人員在本週的《神經元》雜誌上報告稱，Olig 2 顯然是惡性腦腫瘤（稱為神經膠質瘤）形成的“門戶”基因。他們表示，這一發現可能為這種每年影響約 19,000 名美國人的腫瘤帶來新的療法。
“事實證明，人們開始思考腦癌——以及其他實體腫瘤[如乳腺癌和前列腺癌]——的方式是，它們實際上可能是‘發育停滯’的幹細胞，”研究合著者、達納-法伯癌症生物學家查爾斯·斯蒂爾斯說，“不是正常的幹細胞，[而是]發生突變的、發育停滯的幹細胞樣細胞，有點像在製造一個完美的神經元、少突膠質細胞或其他東西的半路上。”Olig2 編碼轉錄因子 OLIG2，斯蒂爾斯解釋說，它就像幹細胞的“空中交通管制”；這種蛋白質維持細胞在早期大腦發育中複製的能力，然後指導它們發揮指定的作用，成為運動神經元或少突膠質細胞（一種膠質細胞，可以錨定併為神經元軸突提供保護鞘）。兩年前，研究合著者、兒科腫瘤學家肯尼斯·利貢確定，所有惡性神經膠質瘤——每個腫瘤，但不一定是腫瘤中的每個細胞——都表達 Olig2。
斯蒂爾斯指出，這一發現促使該團隊質疑 Olig2 是否在腫瘤的形成中發揮了作用。
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為了找到答案，研究人員將通常在人類惡性神經膠質瘤中發現的一對突變插入小鼠體內，其中一些小鼠的 Olig2 和 Olig1 功能被敲除，後者是一種編碼蛋白質的基因，有助於正常發育過程中少突膠質細胞的成熟。所有對照組小鼠在注射含有兩個癌變突變的病毒後 100 天內死亡。然而，91% 缺乏 OLIG1 或 OLIG2 轉錄因子的小鼠在注射後 39 周內沒有出現腫瘤生長的跡象。為了確定 OLIG2 是否是促進腫瘤生長的唯一原因，科學家在一些敲除小鼠中重新表達了 OLIG2。它們都在接下來的 70 天內發展成致命的腫瘤。
斯蒂爾斯說：“看起來，驅動惡性神經膠質瘤的幹細胞已經竊取——或者說是盜用了——維持構建正常大腦所需細胞發育的分子機制。”他補充說，該基因在正常和惡性發育中的作用方式相同：它透過阻止腫瘤抑制因子 p21 的表達來維持幹細胞的複製，他將 p21 描述為“細胞週期控制的剎車踏板”。由於這種雙重功能，研究人員將 Olig2 稱為“門戶”或“守門人”基因。
作者表示，他們的發現表明，蛋白質 OLIG2 是“抗腫瘤治療的重要候選者”。但是，斯蒂爾斯說，不太可能很快就會有抑制 Olig2 的藥丸，因為製藥行業尚未將轉錄因子視為有吸引力的靶點。相反，他說，大型製藥公司更傾向於瞄準生長因子受體，這就像細胞增殖的加速踏板。在腦癌病例中，涉及的主要生長因子是表皮生長因子。但是，它的受體並非大腦特有——它們也存在於腸道內壁以及血細胞中——這使得它們成為不良的藥物靶點。
斯蒂爾斯解釋說：“Olig2 基因作為潛在治療靶點的魅力在於，它僅在大腦中表達，並且僅在大腦中的少數細胞群中表達——在幹細胞和成熟的少突膠質細胞中。”
杜克大學醫學中心的神經學家傑里米·裡奇說，目前的工作為癌症幹細胞的調控提供了令人興奮的見解。“令人欣慰的是，這些研究可能會為新的療法奠定基礎，但我們還有很多關於如何在不影響正常幹細胞的情況下最好地抑制癌症幹細胞的知識需要學習，”他說。“此外，我們尚未開發出能夠輕易抑制 OLIG2 等轉錄因子功能的藥物。”