你的 DNA 應該作為你的藍圖，你獨特的母本程式碼，在你數以萬億計的每個細胞中都是相同的。這就是你之所以成為你的原因，不可分割且完整，從頭到腳都是一致的。
但這實際上只是一個生物學童話。事實上，你是由基因不同的細胞組成的集合，其中一些細胞具有截然不同的操作指令。這一事實在過去十年才變得清晰起來。即使你的每個細胞都應該包含你生命開始的受精卵中的 DNA 副本，但在你的合子自身開始分裂後，突變、複製錯誤和編輯錯誤就開始修改該程式碼。在你成年的身體中，你的 DNA 遍佈著精確的突變，充滿了重複、重排或丟失的資訊，甚至缺少巨大的染色體大小的片段。你的資料徹底損壞了。
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大多數基因組科學家認為，這種被稱為“體細胞突變”或“結構變異”的 DNA 多樣性是不好的。突變和其他基因變化會改變細胞的功能，通常會使情況變得更糟。紊亂的 DNA 是癌症的標誌，基因組變異會導致一系列腦部疾病和畸形。這是有道理的：使用混亂資訊的細胞可能無法很好地發揮作用。
迄今為止，大多數研究都集中在異常 DNA 如何驅動疾病，但即使是健康的身體也存在基因紊亂。在過去的幾年裡，一些研究人員報告說，10% 到 40% 的腦細胞以及 30% 到 90% 的人類肝細胞是異倍體，這意味著整個染色體要麼缺失，要麼重複。複製數變異，其中 100 到數百萬個字母長度的 DNA 片段被複制或消除，似乎在健康人群中也很普遍。
細胞與細胞之間多樣性的確切程度仍不清楚，並且存在一些爭議。僅僅在過去兩年，隨著新的單細胞 DNA 測序方法的出現，科學家們才能夠仔細觀察一次只有一個基因組的情況。（早期方法對數千或數百萬個細胞的結果進行平均，只能檢測到巨大的異常或相對常見的異常。）因為這項工作是如此新穎，所以每項研究都包含驚喜：一項對來自健康大腦的 97 個神經元的單細胞基因組測序研究，今天由波士頓兒童醫院和霍華德·休斯醫學研究所的神經學家克里斯托弗·沃爾什和博士後研究員徐玉才發表，發現很少有神經元是異倍體——不到 5%。但大多數至少有一個較大的複製數變異。
沃爾什的發現和其他發現標誌著人類基因組學的第三階段。當 2000 年第一個人類的完整 DNA 被測序時，它被認為是“人類”基因組。此後不久，研究人員開始探索個體之間的差異，開啟了“個人基因組”時代。現在，科學正在進入微基因組時代，研究開始探索我們體內的世界，檢查我們固有的缺陷和矛盾，以及我們所包含的多種可能性。
隨著第三階段的到來，出現了一個更深層的問題。我們的基因矛盾意味著什麼？它們在我們的生物學中起重要作用嗎？此時，幾乎每位基因組科學家都有略微不同的看法。一個令人驚訝的理論表明，DNA 多樣性可能對你有好處。它是一個特徵，而不是一個錯誤。
根據這個想法，基因異質性使得身體更具適應性和彈性。這個邏輯來自進化生物學。基因多樣性顯然對種群或物種有益，因為少數個體可能隨機配備有能力在不可預測的環境變化（如干旱或流行病）中生存。類似地，一些生物學家提出，基因多樣性也可能在個體內部有益。如果新條件需要新的能力或功能，例如在環境毒素中生存或學習新技能，那麼基因異質性會增加至少一些細胞能夠在這種新情況下茁壯成長的機率。“我把身體看作一個細胞群，類似於行走在這片土地上的人類生物群，”貝勒醫學院的遺傳學家詹姆斯·盧普斯基說道，他研究 DNA 改變如何塑造人類特徵。在任何這樣的群體中，“為產生變異留有餘地，並允許選擇最合適的變異，有很多話要說。”
這種論點的最激進版本來自弗雷德·蓋奇，他是索爾克研究所的神經生物學家，以在神經可塑性（成年大腦的適應能力）方面的開創性研究而聞名。他的團隊發現了幾種在正常成年人腦中常見的基因變異，他認為這種多樣性可能有助於解釋該器官驚人的複雜結構和卓越的靈活性。“我們無法預測在我們 80 年的生命中會發生什麼，”他說。“我們必須建立多樣性機制，這將幫助我們適應發生在我們身上的事情。”肝臟生物學專家提出了類似的想法。他們甚至有初步證據表明，基因多樣性實際上可以使器官更具彈性。
這項研究的結果也可能產生實際後果。如果體細胞突變在健康的身體中很常見，那麼生物醫學研究人員就不能再認為 DNA 異常指向疾病的原因。醫生將無法相信在血液或唾液樣本中發現的 DNA 實際上反映了心臟或肝臟中的基因序列。如果體細胞變異不僅很常見，而且對你有好處，那麼它將破壞長期以來的假設，即最健康的基因組以完美的保真度複製。功能最強的身體可能是允許少量突變，鼓勵內部存在一定程度的基因野性和紊亂的身體。
一個拼湊的大腦
在免疫系統中，DNA 多樣性無疑對健康至關重要——這就是我們的身體如何識別傳染性入侵者，即使我們以前從未遇到過它們。我們的免疫細胞產生數億個獨特而獨特的受體，這是一個巨大的庫，可以檢測和對抗幾乎所有可能的異物。令人驚訝的是，這種多樣性僅由少數免疫球蛋白基因產生，這些基因在每個免疫細胞中被隨機重組和重組。這些基因片段的每種獨特組合都會產生略微不同的受體，這項發現使Susumu Tonegawa 在 1987 年獲得了諾貝爾獎。“我們作為一個物種，有必要隨機產生數百萬種變異，以使我們產生足夠的抗體，”盧普斯基說。“我不會稱之為病理學；我會稱之為正常的生物學。”
但人們認為免疫系統只是一個僥倖的例外，而身體其他地方的 DNA 變異被認為是錯誤，是複製機制不完善的不幸結果。在細胞分裂期間參與複製和編輯 DNA 的酶可能會剪下、重新插入或產生過多基因組片段的副本，從而產生複製數變異。異倍性是另一種錯誤的結果。當複製的染色體在兩個分裂的細胞之間不均勻地分配時，就會發生這種情況。
這種突變被稱為“體細胞突變”，因為它們不是遺傳的；相反，它們自發地出現在非生殖細胞中。如果體細胞突變發生在快速分裂的組織的發育過程中，它可能存在於數百萬個細胞中。相比之下，種系突變通常是遺傳的：它們在受孕的那一刻就已經存在於卵子或精子中，這意味著它們會影響身體的每個細胞。
一些研究人員懷疑，在免疫系統中發生的事情也可能在大腦中發生。在這裡，也有一組有限的基因以某種方式編碼了大量的細胞——可能多達 10,000 種不同的型別。“大腦非常有趣，人們總是在尋找優雅的方法來解釋如何獲得這些驚人的多樣性水平，”聖路易斯華盛頓大學醫學院的分子遺傳學家艾拉·霍爾說道，他多年來一直研究 DNA 重排機制。
2001 年，加利福尼亞大學聖地亞哥分校的神經科學家傑羅德·春和其他研究人員做出了驚人的發現，即大約三分之一的未成熟細胞，這些細胞在胚胎小鼠大腦中產生神經元，是異倍體。“人們認為我們瘋了，”春說，他現在是聖地亞哥斯克裡普斯研究所的神經科學家。在後續論文中，春和其他人發現，完全成熟的異倍體神經元在成年小鼠大腦中很常見，甚至與其他細胞形成迴路。他們也在人類身上發現了：在死於與大腦無關的原因的人中，發現大約 10% 的腦細胞是異倍體。
春推斷，如果每個大腦都包含一個獨特的、基因怪異的神經元亞群，其中一些神經元可能會對刺激或損傷做出奇怪的反應，那麼這可能開始解釋大腦和個體之間令人難以置信的差異。“它使你有能力建立一個幾乎無限多樣化的神經系統，”春說。“在我們作為一個物種所擁有的基因多樣性的基礎上，神經多樣性為系統增加了更多的可能性。”
同樣地，蓋奇的研究小組發現，微小的 DNA 片段（稱為移動元件）可能會觸發成年人腦中新生的神經元發生微小的基因變化。這些插入太小，難以在全基因組範圍內定位，因此他的團隊在死後大腦的 110 個神經元中尋找較大的複製數變異 (CNV)。蓋奇與在單細胞測序方面具有專業知識的霍爾合作，他們在去年秋天報告說，13% 到 41% 的成年人神經元至少有一個主要的 CNV，而一些神經元有 10 個或更多。
蓋奇認為，移動元件和 CNV 的存在原因相同：它們促進大腦的動態靈活性，這在快速變化的時期可能至關重要。“你獲得了額外的多樣性，這是為應對意外變化所做的準備。它可能會給你一些停滯、單一的基因組所不具備的適應性。” 提供優勢的細胞存活下來並與其他細胞建立連線。那些沒有優勢的細胞則會死亡。這是適者生存，就在我們的大腦中發生。
染色體激增
身體的其他部位是否也像大腦一樣充滿了基因組缺陷尚不清楚。“現在還處於早期階段，”霍爾說。在大腦之外，健康人體內記錄最充分的基因組變異發生在肝臟中。一百多年前，生物學家注意到一些肝細胞（肝臟細胞）非常大，腫脹，含有兩個或多個細胞核，並且染色體激增。現代估計表明，在人類中，大約 一半的肝細胞是多倍體，這意味著它們不是像通常那樣擁有每條染色體的兩個複製，而是有四個、八個，甚至 16 個複製。
一種理論認為，額外的 DNA 作為備份複製。肝臟就像一個廢物處理廠：它使有毒物質失效並處理掉它們，其細胞不斷暴露於破壞 DNA 的化學物質中。如果肝細胞中一條染色體上的重要基因被破壞 DNA 的毒物敲除，那麼染色體的額外複製將確保該基因仍然發揮作用。
但是匹茲堡大學的細胞生物學家 安德魯·鄧肯 和同事注意到，當多倍體細胞分裂時，子細胞通常是異倍體，具有奇特的染色體組，而不是通常的成對：一些染色體是單獨的，一些是三條一組的。大約一半的人類肝細胞是異倍體，這表明備份複製理論不能解釋全部情況。鄧肯認為，肝臟和大腦一樣，由於類似的原因而受益於基因組多樣性。肝臟具有自我再生的能力，如果它因毒素或肝硬化或肝炎等疾病而受損。一個基因多樣化的細胞庫意味著一些細胞可能更適合生存。這些離群值會繁殖、勝過其他細胞並重建器官。
鄧肯甚至有一些證據表明這可以發生，至少在實驗室小鼠中是這樣。經過基因改造而患上 遺傳性酪氨酸血癥（一種人類肝病）的小鼠，如果它們也失去了 16 號染色體上的另一個名為尿黑酸雙加氧酶的基因，就會抵抗這種疾病。鄧肯在 2012 年發現，患病小鼠的肝臟被隨機失去 16 號染色體複製的異倍體細胞選擇性地重建。“這種基因技巧使它們能夠抵抗這種疾病，”他說。
他現在希望證明在其他人類肝病小鼠模型中也會發生類似的事情，並且還在尋找證據表明異倍體細胞也可以重建患病人類的肝臟。“人們至少開始考慮，也許這些染色體變異可能在疾病康復中發揮作用，”他說。“這取決於我們和其他人來弄清楚這個作用是什麼。”
好事嗎？
與此同時，並非所有人都相信大規模的基因異常在健康的身體中很常見。這種懷疑大多與技術缺陷有關：傳統的識別異倍體的方法，熒光原位雜交，並不完全適合檢測所有 23 對染色體，而且判定一條染色體為異倍體可能有些主觀。較新的單細胞測序方法可以直接審計整個基因組，但它們需要對 DNA 進行化學擴增，從而歪曲結果。獲得足夠深的基因組“覆蓋率”（重複測序足以糾正大多數錯誤）仍然非常耗時且昂貴，因此研究都是在低覆蓋率下進行的。即使是大型 CNV 也很難檢測到，而較小的 CNV 目前幾乎不可能進行系統性調查。
由於所有這些原因，麻省理工學院（同時也是霍華德·休斯學者）的基因組生物學家 安吉麗卡·阿蒙，其研究側重於癌症和衰老中的異倍體，認為健康人體內的主要基因變異被高估了。部分原因是她認為這在生物學上是不合理的：她的研究表明，異倍體使細胞生長緩慢並出現代謝壓力的跡象。“我們對酵母、小鼠和人類中異倍體的所有研究都告訴我們，擁有錯誤的染色體數量不是一件好事，”她說。
沃爾什認為，大腦中更合理的異倍體範圍不到 5%（與大多數其他組織（如皮膚）中觀察到的情況一致），而不是 Chun 估計的 10% 左右。（阿蒙認為它接近 2%。） 對於兆鹼基大小的 CNV，情況更加模糊。雖然阿蒙也懷疑目前的 CNV 估計值被用於分析變異的統計方法誇大了，但沃爾什最近的研究與 Chun 和蓋奇發現的較低範圍大致一致，即粗略地說，大多數腦細胞至少有一個相當大的 CNV。“CNV 很常見，即使在正常發育的大腦中也是如此，”沃爾什說。“我對此印象深刻。”
隨著分析基因組的技術和方法不斷改進，這些關於在哪裡以及有多少的問題很可能會得到解決。體細胞突變是否在很大程度上是有益的，甚至是人類多樣性和適應性的重要來源，這將更難回答。蓋奇承認，目前，這個想法“非常理論化，不是基於真實資料”。沃爾什小組今天發表的另一項研究 表明，即使少數細胞發生突變也可能導致嚴重的腦畸形，例如具有兩個皮層或像雞蛋一樣光滑的大腦。“只有 10% 的細胞發生突變，就會給你帶來各種各樣的問題——癲癇發作、智力障礙，”沃爾什說。在他看來，大腦中體細胞突變的缺點是顯而易見的，任何潛在的好處都尚未得到證實。同樣，雖然盧普斯基認為體細胞變異很重要，但他仍然不相信它是有幫助的。需要進行更多像鄧肯這樣的實驗來證明基因多樣化的大腦或肝臟比同質的大腦或肝臟具有明顯的優勢。
但即使是懷疑論者也讚賞基因組多樣性可能有所幫助的這一想法的深刻吸引力。“人們對此感到興奮，因為它可能為人類變異提供解釋，”阿蒙說。我們擁有令人眼花繚亂的各種習慣和行為，以及適應生活中任何事情的能力。它引人入勝，因為它反映了關於人性的一個真理，那就是我們的脆弱性和我們的韌性都緊密地聯絡在一起，就像一枚硬幣的兩面。它似乎恰好符合我們是誰。
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