乳腺癌是女性中最常被診斷出的惡性腫瘤，並且是北美地區繼肺癌之後第二大癌症相關死亡原因。然而，與肺癌患者的生存率不同，乳腺癌女性的生存率在過去十年中急劇上升，以至於乳腺癌可能很快就會失去其作為第二大癌症殺手的排名。沒有什麼比這更讓像我們這樣的臨床醫生感到高興了。
乳腺癌女性整體預後的改善，部分歸因於早期發現，這得益於人們對定期乳腺篩查的更大認識和更容易的獲取。但乳腺癌患者也受益於加速的研究，這些研究使人們對這種疾病有了更好的瞭解，以及醫生可以混合和匹配以針對特定患者定製治療方案的更多選擇。僅在過去十年中，甚至可以將藥物靶向腫瘤內的特定分子，這些分子有助於驅動疾病的發展。
事實上，乳腺癌是第一種採用這種分子靶向治療方法的實體瘤癌症，當時藥物曲妥珠單抗（赫賽汀）於1998年獲得批准。曲妥珠單抗旨在攻擊的蛋白質，稱為HER2，會促進腫瘤的侵襲性生長。在曲妥珠單抗問世之前，被診斷出患有過度產生HER2的腫瘤對於患者來說是可怕的訊息。現在，它可能成為預後最好的腫瘤型別之一，因為醫生擁有越來越多對抗HER2的有效武器。
支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於當今塑造我們世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
未來十年有望成為分子靶向癌症治療領域激動人心且富有成效的時期：目前正在人和動物身上測試的其他藥物，使得有可能追蹤越來越多的分子腫瘤特徵，這些特徵在惡性腫瘤的發生和存活以及癌症發展到越來越危險的階段中起著關鍵作用。隨著舊療法和支援性護理的改進，這種新一代藥物為醫生提供了更多選擇，可以定製治療以應對腫瘤的特定分子特徵組合，並反映了我們日益增長的認識，即乳腺癌不是單一的疾病。
不斷發展的治療方法
儘管針對個體腫瘤的分子特徵量身定製治療的前景令人鼓舞，但先前的進展也正在為診斷出乳腺癌的女性的死亡率下降做出貢獻。例如，改進的篩查技術肯定有助於在早期發現和確診更多病例，這是一個福音，因為如果早期發現，乳腺癌是可以治癒的。較新的影像學方法包括數字乳房X光檢查（產生比膠片乳房X光檢查更清晰的影像）、超聲和磁共振成像 (MRI)。由於家族史或 BRCA 基因之一的突變，患乳腺癌風險較高的女性
現在接受每年的MRI乳腺篩查，儘管超聲通常保留用於跟蹤乳房X光檢查或體檢中的異常發現。
此外，在過去的20年中，腫瘤切除的手術方法也發生了變化，從對腫瘤似乎侷限於乳房小部分的女性進行激進的組織切除，到保留乳房的治療。更集中的放射線對心臟和肺等正常組織的損害也較小。這些變化使治療的破壞性更小，並取得了同樣成功的結果。
除了對乳腺腫瘤的檢測和區域性管理進行這些改進之外，由於新藥的上市、給藥方式的改進和副作用的管理，全身療法作為輔助或輔助治療的使用也變得更加複雜。此類治療旨在根除任何未被手術或放射線清除的惡性細胞。這種方法通常是必要的，因為即使是微小且看似獨立的腫瘤也可能已經悄然產生微小的轉移，即身體遠處部位無法檢測到的腫瘤。透過攻擊這些隱形腫瘤，輔助化療可以延長無病間隔和總體生存率。
輔助化療也正在提高那些患有更晚期腫瘤的人的機率。在 1970 年代，我們的臨床小組和其他小組開始為患有所謂區域性晚期乳腺癌（已侵入鄰近組織）的患者開發多學科治療方案。通常直到患者的癌症無法透過單純手術治癒時才會被診斷出。我們的方法是使用術前或新輔助化療來縮小腫瘤至可手術的大小，之後進行手術，然後進行額外的化療和放射治療。在過去三十年中，透過使用這種三明治方法，由醫生、護士和其他醫療專業人員組成的專業團隊大大提高了這些患者的治癒率。即使是那些乳腺腫瘤已經轉移到其他器官的患者，現在也可以獲得延長其生存期的新療法，以及提高其生活質量的支援性護理。
乳腺癌治療的另一個主要支柱，至少對於被確定為依賴雌激素或孕激素的腫瘤患者而言，是內分泌療法。事實上，使用激素療法治療乳腺癌的歷史可以追溯到 1890 年代，當時醫生觀察到切除患有晚期乳腺疾病的絕經前女性的卵巢後腫瘤消退。1966 年，研究人員在包括乳腺在內的各種組織中發現了激素受體，即與特定激素結合的分子。隨後的研究表明，相當多的侵襲性乳腺癌（多達 75%）含有雌激素受體或孕激素受體，或兩者兼而有之，導致這些分子很快成為治療靶點。
抗雌激素藥物他莫昔芬於 1977 年首次在美國獲准用於治療絕經後婦女的晚期乳腺癌。該藥物分子與雌激素受體結合，從而阻止雌激素這樣做。此後，他莫昔芬被證明對顯示雌激素或孕激素受體的區域性乳腺腫瘤患者有效，並且作為對患乳腺癌高風險的健康女性的預防性治療有效。與此同時，在絕經後婦女中，抑制芳香酶的較新藥物（抑制體內天然雌激素的產生）已被證明優於他莫昔芬。
從某種意義上說，雌激素和孕激素受體成為腫瘤的第一個可以直接被藥物靶向的分子特徵，儘管應該注意這些靶點與過去十年中發現的較新靶點之間的一個重要區別。性激素受體在健康組織和腫瘤中都會促進細胞增殖或生長，因此抑制其傳遞生長訊號的能力確實有助於控制腫瘤增大。並且受體形狀或功能的變化有時可能會導致腫瘤細胞的整體惡性特徵。但是，編碼雌激素受體的基因在乳腺癌中很少發生突變，這意味著它不是真正的致癌基因。
自發現性激素受體以來，癌症研究中最重要的認識也許是，某些基因一旦發生突變，就會導致正常細胞轉變為癌細胞。此類基因一旦發生突變，就會被稱為癌基因，並且人們認為它們既負責啟動正常細胞向癌細胞的轉變，又負責驅動腫瘤生長。這就是為什麼今天乳腺癌（像所有癌症一樣）被根本地描述為一種基因疾病的原因。癌基因突變（例如基因的 DNA 核苷酸序列中的微小變化）可能會使保護性基因失效或增強腫瘤促進性基因的活性。在某些情況下，整個基因會被刪除或複製[請參見第 93 頁的側邊欄]。
現在可以根據腫瘤細胞中過度活躍或被抑制的基因，以及根據這些基因編碼的蛋白質的製造和功能所產生的變化來對腫瘤進行分類。受損的基因可能因腫瘤而異，並且這種遺傳水平的異質性解釋了為什麼個體患者的乳腺癌可能表現不同。例如，有些癌症的侵襲性和轉移潛力有限，而另一些癌症則迅速擴散到遠處器官。瞭解患者腫瘤的分子特徵應該使醫生能夠專注於抑制驅動該特定腫瘤的機制，有一天從一系列藥物中選擇一組將干擾癌症發生、生長和擴散中涉及的特定分子。曲妥珠單抗和其他 HER2 靶向療法的成功說明了這種方法在對抗乳腺癌方面的潛力。
靶向 HER2
在 1980 年代早期，麻省理工學院的研究人員首次在突變形式的大鼠神經腫瘤中發現了產生 HER2 的基因，他們將該癌基因命名為 Neu。很快，研究人員意識到該基因是以前在病毒中發現的一種名為 ERBB 的基因的哺乳動物版本，因此 Neu 也被稱為 ERBB2。然而，這個基因並沒有停止積累名稱。當科學家們鑑定出由 ERBB2 編碼的蛋白質時，他們意識到它與稱為表皮生長因子受體 (EGFR) 的細胞膜蛋白質密切相關。因此，當他們最終分離出 ERBB2 基因的人類版本時，他們將其命名為人類表皮生長因子受體 2 (HER2)。
事實證明，整個 EGFR 蛋白質家族對多種癌症的腫瘤細胞生長都很重要。當被與其結合的特定分子（它們的配體）啟用時，此類受體會透過啟動一系列內部分子相互作用，將增殖訊號傳輸到細胞，從而刺激基因的活性，這些基因編碼的蛋白質會調節更多“下游”基因的活性。在發現 HER2 基因後不久，科學家們注意到它在乳腺癌細胞中經常被複制，並且擁有多個基因複製與不良預後相關。
實驗室研究證實，在正常細胞中新增HER2基因的複製可以將該細胞轉化為癌細胞——這是癌基因的一個標誌性能力。由於 20% 的乳腺癌腫瘤會過度產生 HER2 蛋白，因此它成為了藥物研究人員的治療靶點。20 世紀 80 年代後期，基因泰克的科學家們透過製造結合 HER2 受體的單克隆抗體（所謂的“單克隆抗體”），阻止其被啟用，從而創造了曲妥珠單抗。在臨床試驗中，發現曲妥珠單抗可以延長早期和轉移性乳腺癌患者的生存期。
曲妥珠單抗的成功促使了類似抗體療法的發展，例如帕妥珠單抗，它與曲妥珠單抗在不同的位點與 HER2 結合，並且具有阻止受體與細胞膜中的其他家族成員（如 EGFR 和 HER3）相互作用的額外作用。阻止這種相互作用可以減少這些受體下游的分子通訊細胞內通路的生長訊號。帕妥珠單抗甚至可以破壞某些對曲妥珠單抗產生耐藥性的腫瘤細胞中的 HER2 啟用型別。此外，我們已經證明，將曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合使用可以提高過度產生 HER2 的乳腺癌細胞的細胞死亡率。
另一種使用抗體對抗 HER2 受體的方法是將一種強效毒素附著到抗體上，然後抗體將其運送到癌細胞中。毒素-抗體對被細胞內化後，毒素會分離並殺死細胞。這種方法在其他型別的癌症（如急性髓系白血病）中取得了成功，目前正在對轉移性乳腺癌患者進行臨床試驗，以確定這種基於曲妥珠單抗的結合物的安全性和有效性。
要向細胞傳送生長訊號，EGFR 蛋白家族的細胞內區域必須首先受到酪氨酸激酶（化學修飾稱為酪氨酸激酶結構域片段的酶）的作用。因此，酪氨酸激酶可以充當生長刺激因子，直接抑制它們是抑制細胞中 EGFR 介導的生長訊號的另一種方法。這就是為什麼製藥公司熱衷於這種藥物的臨床開發。拉帕替尼 (Tykerb) 是一種雙重 EGFR/HER2 酪氨酸激酶抑制劑，在實驗室中顯示出顯著效果，導致過度產生 HER2 的乳腺癌細胞系發生生長停滯和細胞自殺。
因此，提高 HER2 靶向療法有效性的一種方法是將曲妥珠單抗等藥物與拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制劑聯合使用。在乳腺癌細胞系中，這種聯合使用會產生更大的協同生長抑制作用和更高的細胞自殺率。即使在長期治療後對曲妥珠單抗產生耐藥性的細胞系中，拉帕替尼也被證明在誘導細胞自殺方面同樣有效。最近一項針對 HER2 過度產生的轉移性乳腺癌患者的大型（III 期）臨床試驗表明，與單獨使用卡培他濱相比，拉帕替尼加卡培他濱化療使疾病進展的中位時間增加了一倍。根據這些結果，美國食品和藥物管理局於 2007 年批准了拉帕替尼與卡培他濱聯合用於治療轉移性疾病。目前正在進行臨床試驗，以確定拉帕替尼在更廣泛情況下的輔助治療價值，以及針對 HER2 和 EGFR 的其他幾種酪氨酸激酶抑制劑的試驗。
尋找干擾同一生長途徑的替代方法非常重要，因為就像曲妥珠單抗的情況一樣，癌細胞最終通常會找到逃避單一藥物的方法。目前也在進行研究，研究癌細胞如何以及為何對曲妥珠單抗產生耐藥性，以便研究人員可以將這些見解作為指導，為腫瘤過度產生 HER2 的患者設計更有效的組合或新藥。
例如，在細胞培養和動物研究中，我們的實驗室發現癌細胞採用許多不同的機制在曲妥珠單抗存在的情況下存活下來，包括增加其他生長因子受體的產生，這些受體來自 EGFR/HER 家族或其他家族，例如胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 受體。細胞也可能丟失或滅活腫瘤抑制基因PTEN。該基因通常會阻斷涉及酶磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 的存活途徑，該途徑使受損細胞忽略告訴它們自殺的訊號。我們甚至看到細胞丟失或停用曲妥珠單抗在 HER2 受體上附著的細胞外結合位點。
鑑於這些觀察結果，確定在過度產生 HER2 的細胞中攻擊的其他分子靶點，以及在沒有HER2突變的其他 80% 腫瘤中攻擊的靶點，是高度優先的研究事項。
擴大武器庫
乳腺癌治療最有希望的新靶點是 IGF-1 受體以及啟用它的生長激素分子 IGF-1 和 IGF-2。血液中高水平的 IGF-1 與乳腺癌風險增加有關，許多實驗室和臨床研究表明，它的受體與多種癌症的發生、維持和進展有關。IGF-1 受體的訊號傳導調節多種細胞過程，包括生長、運動和防止細胞自殺。事實上，已證明這種訊號可以保護腫瘤細胞免受化療和放療的影響。相反，在動物研究中發現，在放療或化療期間抑制 IGF-1 受體活性會提高腫瘤細胞的自殺率。
除了探索 IGF-1 受體抑制作為乳腺癌的直接治療工具外，科學家們正在評估將其應用於預防或逆轉對其他療法（如內分泌療法、曲妥珠單抗和拉帕替尼）的耐藥性的方法。IGF-1 受體與各種其他生長因子受體（包括雌激素、HER2 和其他 EGFR）之間的串擾是乳腺癌生長和存活的關鍵機制。不同細胞內通路之間的這種相互依賴性和溝通被認為在耐藥性中發揮重要作用。例如，我們的研究小組已經表明，用單克隆抗體阻斷 IGF-1 受體可以恢復耐藥細胞對曲妥珠單抗的敏感性，並破壞 IGF-1 和 HER2 受體之間的相互作用。抑制 IGF-1 受體也會殺死耐藥細胞。此外，拉帕替尼似乎對耐曲妥珠單抗細胞中的 IGF-1 訊號傳導具有抑制作用，這表明其限制腫瘤細胞增殖的能力可能不僅來自其抗 EGFR/HER2 活性，還來自直接的 IGF-1 受體抑制。
從我們一直在描述的受體到實際導致細胞分裂或在 DNA 損傷的情況下抵抗自殺的細胞過程的訊號通路錯綜複雜。但科學家們發現，這些通路上的關鍵基因在腫瘤細胞中也經常發生突變或失調。其中最典型的例子是PI3K基因，其編碼的蛋白質以化學方式修飾另一種稱為 AKT 的蛋白質，而 AKT 又修飾一種稱為哺乳動物雷帕黴素靶標 (mTOR) 的複合物。PI3K/AKT/mTOR 通路在人體利用葡萄糖獲取能量和正常細胞的其他重要生理過程中起著至關重要的作用，但在癌細胞中卻病態地過度啟用，從而延長了它們的存活期。由於該通路的影響在體內無處不在，因此遞送抑制該通路的藥物可能會破壞健康細胞和癌細胞，這是一個迄今為止限制此類藥物使用的缺點。
儘管如此，目前正在臨床試驗中測試幾種 mTOR 抑制劑，既作為單一藥物，也與其他療法聯合使用。目前，使用 mTOR 抑制抗生素雷帕黴素以及 IGF-1 受體抑制劑的研究表明，與單一藥物相比，這種聯合使用產生累加的抗腫瘤作用。
另一種顯示出巨大前景的方法是將直接抗腫瘤藥物與針對腫瘤環境中的元素的化合物聯合使用。癌症會分泌多種生長因子，以吸引內皮細胞，從而在稱為血管生成的過程中建立新的血管。據認為，其中最重要的生長因子血管內皮生長因子 (VEGF) 的過度產生會使腫瘤更加危險，並且高水平與人類浸潤性乳腺癌的較差生存率相關。基因泰克的貝伐單抗 (Avastin) 是一種針對 VEGF 的單克隆抗體，於 2004 年首次被批准用於結腸癌。在最近針對接受過大量治療的轉移性乳腺癌患者的臨床試驗中，單獨使用貝伐單抗的活性有限，但某些與卡培他濱化療聯合使用的患者顯示出改善的反應[參見 Rakesh K. Jain 的《馴服血管以治療癌症》；大眾科學，1 月]。在另一項研究中，接受帕克利紫杉醇化療加貝伐單抗的患者的 HER2 陰性轉移性乳腺癌進展速度慢於單獨接受帕克利紫杉醇的患者。基於這些結果，貝伐單抗最近被批准用於乳腺癌患者，其他 VEGF 抑制劑也在開發中，例如輝瑞的舒尼替尼 (Sutent)，這是一種針對 VEGF 受體的酪氨酸激酶抑制劑。
與此同時，非常基礎的生物學研究正在不斷發現新的分子靶點，這些靶點既揭示了癌症的潛在機制，也為藥物開發提供了潛線上索。勞倫斯伯克利國家實驗室的 Terumi Kohwi-Shigematsu 及其同事在今年早些時候宣佈了一項此類發現。他們確定了一個名為SATB1的基因，它是 1,000 多個參與乳腺癌轉移的基因活性的“主調節器”。Kohwi-Shigematsu 表明，該基因編碼的 SATB1 蛋白的影響對於乳腺癌細胞變得轉移性是必要且充分的，這使其成為有吸引力的治療候選者。
乳腺癌的分子靶向和個體化治療的進展通常將依賴於分析工具的持續開發，以確定患者的腫瘤是否過度產生 HER2、SATB1 等可能成為直接藥物靶點的蛋白質。此外，基因檢測可以幫助表徵腫瘤的整體基因活性模式，這是一種潛在的良好或不良預後標誌。其他已經可用或即將獲得批准的測試可以幫助分析患者自身，以確定她是否具有可能使其身體以慢於平均速度處理藥物的基因變異，這對於依賴身體將其轉化為活性形式的他莫昔芬等藥物來說可能是一個問題。
與此同時，還需要對各種藥物組合進行進一步的臨床試驗，以驗證多管齊下療法的有效性。例如，最近在美國啟動了一項涉及50個國家的試驗，旨在測試拉帕替尼和曲妥珠單抗單獨使用、彼此聯合使用以及與傳統化療聯合使用的情況[見本頁方框]。
如此大規模的試驗體現了人們對乳腺癌研究的巨大投入和關注，這表明人們認識到乳腺癌作為全球健康威脅的重要性。醫生們已經能夠對腫瘤進行分析，並利用不斷增長的治療手段來量身定製治療方案，這已經對患者的生存率產生了影響。未來十年有望取得更加顯著的進展。