科學家們正在爭分奪秒地瞭解新型冠狀病毒 SARS-CoV-2 如何引起疾病，並競相開發治療方法，以及至關重要的疫苗。這項工作在很大程度上依賴於一個鮮為人知的角色：實驗動物。關於 SARS-CoV-2 最不尋常的事情之一是它在人類中引起的疾病嚴重程度範圍很廣——從輕微或無症狀感染到致命感染。建立能夠反映這種臨床多樣性的動物模型將非常重要，儘管這很困難。從不起眼的實驗小鼠到倉鼠和狒狒，各種生物都參與其中。我們尚不清楚哪種動物最有用；不同的物種可能最適合回答不同的問題。
再現嚴重疾病尤其棘手，但對引起嚴重急性呼吸綜合徵 (SARS) 和中東呼吸綜合徵 (MERS) 的冠狀病毒的研究奠定了重要的基礎。首選的醫學研究動物是小鼠：它們可以快速繁殖且成本低廉，並且研究人員已經擁有許多用於研究它們的工具。不幸的是，這些齧齒動物——雖然並非對感染免疫——但似乎並未受到新型病毒的任何不良影響。SARS 也是如此，但兩種策略被證明有效：使小鼠適應病毒或使病毒適應小鼠。
基因工程小鼠
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2007 年，愛荷華大學的微生物學家斯坦利·珀爾曼和他的同事對小鼠進行了基因工程改造，使其產生人類版本的血管緊張素轉化酶 2 (ACE2) 受體，原始 SARS 病毒利用該受體附著到細胞上。這種疾病對這些“hACE2”小鼠是致命的。珀爾曼說，SARS-CoV-2 使用相同的受體，因此 hACE2 小鼠也應該容易感染新型病毒。他已將冷凍小鼠精子樣本傳送到傑克遜實驗室，該實驗室正在繁殖這些動物，並準備將其分發給世界各地的其他實驗室。“到六月中旬，我們應該有足夠的數量供科學界進行實驗，”傑克遜實驗室的小鼠庫主任、神經科學家凱特·盧茨說，該實驗室是美國最大的小鼠庫之一。
時任美國國家過敏和傳染病研究所病毒學家的坎塔·蘇巴拉奧和她的同事採取了另一條途徑：他們建立了一種對普通小鼠具有致命性的 SARS 病毒株。研究人員採用了一種稱為連續傳代的技術，該技術涉及從受感染小鼠的肺部提取病毒，用其接種另一隻小鼠，然後在更多小鼠中重複該過程。經過 15 個週期後，他們創造了一種對小鼠 100% 致命的 SARS 毒株。研究涉及的基因突變也使他們能夠了解病毒如何引起疾病。儘管 hACE2 小鼠很可能容易感染新型冠狀病毒，但它們可能表現出比 SARS 輕微得多的疾病。“預計 SARS-CoV-2 將需要在 hACE2 小鼠中透過[連續]傳代進行適應，”蘇巴拉奧說，她現在在澳大利亞的彼得·多爾蒂感染與免疫研究所工作。研究人員還有更樸實的工具可供使用。“我們可能會操縱[病毒]劑量和給藥途徑，以獲得一系列嚴重程度，”盧茨說。
珀爾曼並沒有坐等觀察他的 hACE2 小鼠品系對 SARS-CoV-2 的反應。他使用一種不相關的病毒作為“載體”，將人類ACE2基因攜帶到成年小鼠細胞中，使其暫時容易感染新型冠狀病毒——這是他在研究 MERS 時首創的方法。這種方法比涉及改變精子或卵細胞的方法更快。該技術可用於測試在動物感染前後給予的治療藥物。但這不利於“發病機制”研究，即試圖幫助科學家瞭解病毒如何進入細胞並複製或病毒攻擊哪些細胞。珀爾曼還在使用基因編輯來改變小鼠 ACE2 受體，以便 SARS-CoV-2 可以識別它。其他人正在編輯病毒的基因組，使其能夠附著到小鼠受體上。“他們很可能能夠使用任何小鼠品系”來研究 COVID-19，珀爾曼說。“這將是向前邁出的一大步。”
倉鼠、雪貂和貓
研究人員還在小鼠之外尋找其他動物。蘇巴拉奧和她的同事發現倉鼠對於研究 SARS 很有用，因此一些研究人員再次使用它們來研究 COVID-19。香港大學的一個團隊表明，SARS-CoV-2 在倉鼠體內複製，產生了一些在人類身上看到的肺損傷。沒有動物死亡，但有疾病跡象，包括體重減輕。倉鼠產生了抗體。從康復動物身上提取的血清在感染前給予其他動物後，降低了病毒水平，但並未顯著減輕肺部病變。
科學家經常研究雪貂的呼吸道疾病，因為它們的肺生理學與人類相似。韓國的一個團隊發現，感染 SARS-CoV-2 的雪貂體溫升高並患有輕度肺病。然而，幾天後發表的一篇論文表明，該病毒僅在雪貂的上呼吸道而非下呼吸道中有效複製，這不能反映人類的嚴重疾病。那項研究還發現，病毒在相鄰籠子中的貓之間傳播——表明透過呼吸道飛沫傳播。因此，貓可能有助於研究病毒如何傳播。然而，有些動物比其他動物更難操作。“我們在小鼠身上研究免疫系統的許多工具對於雪貂或倉鼠來說遠沒有那麼完善，”威斯康星大學麥迪遜分校的病理學家大衛·奧康納說，他正在研究非人靈長類動物，作為使用各種方法並將所有資料放入名為CoVen的線上入口網站的大型合作研究的一部分。“對貓的研究甚至更少，因此工具也更少。”有些動物也更難獲得或照顧，或者成本更高，但研究人員需要更多資訊才能排除任何物種。“在像這樣的緊急情況下，我們沒有時間奢侈，我們必須讓生物學引導我們，”奧康納說。“事實證明，這些非常規模型可能是最好的方法，在這種情況下，我們將不得不開發研究它們的專業知識。”
猴子
荷蘭伊拉斯姆斯大學醫學中心的病毒學家巴里·羅克斯說，非人靈長類動物是“測試疫苗和治療方法的黃金標準”。中國醫學科學院和北京協和醫學院的病毒學家秦川和她的同事在 3 月份在網上釋出的一篇預印本論文中發現，該病毒在恆河猴的鼻子、肺和腸道中複製。這些動物也體重減輕並出現肺炎跡象。該研究引起了關注，因為研究人員表明，康復的猴子不會被再次感染。“這提供了一個好訊息：自然感染可以引發保護性免疫反應，”奧康納說，“儘管永續性仍有待確定。”一個美國團隊也在一項預印本研究中證明，給予抗病毒藥物瑞德西韋（最近已獲准緊急用於治療 COVID-19 患者）的感染恆河猴具有更輕微的症狀和肺部病變。
食蟹猴也被研究作為 COVID-19 的可能模型。圖片來源：Hendra Su Getty Images
影響人類 COVID-19 嚴重程度的主要因素之一是個體年齡，因此一些研究人員正在研究不同年齡段的動物。羅克斯領導了最近的一項研究，使用了幼年和老年食蟹猴——它們都沒有表現出明顯的症狀。“沒有臨床症狀，但你在肺部確實看到了病變，”他說。羅克斯補充說，這種動物模型可能有助於測試藥物是否會減少疾病的傳播或產生不良影響。他和他的同事在老年猴子身上檢測到更多病毒，並且病毒持續存在的時間更長，但這些動物的疾病並不更嚴重。與此同時，德克薩斯生物醫學研究所（Texas Biomed）的研究人員正在同時研究恆河猴、狒狒和狨猴。“我們正在比較多種非人靈長類動物物種，看看我們是否可以重現人類中觀察到的[疾病範圍]，”德克薩斯生物醫學研究所西南國家靈長類動物研究中心主任迪帕克·考沙爾說。他的團隊也沒有看到年齡對嚴重程度的顯著影響。
但請記住，只有一小部分 COVID-19 患者病情危重。這些研究使用了相對較少數量的猴子。這些注意事項說明了非人靈長類動物的一個缺點：由於倫理和實踐方面的考慮，不可能研究足夠多的數量以揭示疾病的所有方面——甚至無法計算有意義的統計資料。但這樣做不是主要目標。奧康納的研究涉及將病毒注射到食蟹猴肺部深處，以引發可測量的疾病。“我們有可量化的肺部疾病，這意味著我們可以測量其減少量，作為醫療對策的讀數，”他說。嚴重疾病的問題變得“學術化”，他補充說，“因為如果你不能持續獲得相同的讀數，你就沒有一個好的系統來測試疫苗和藥物。”然而，非人靈長類動物的研究受到最高的倫理標準約束，因此它們的使用非常謹慎。
最終目標
動物研究的一個關鍵優勢是控制。“對於人類，你不知道他們何時被感染，究竟發生了什麼，”珀爾曼說。“你可以在實驗感染的動物中更好地瞭解疾病，因為你可以操縱引數”，例如暴露途徑、劑量和感染時間。同樣的原理適用於生成有效性和安全性資料。“你永遠不會在臨床試驗中獲得這種控制，”奧康納說。“這就是動物模型至關重要的地方。”
現有的疫苗策略——部分基於為 SARS 開發的策略——已導致一些 COVID-19 疫苗候選物跳過動物測試階段。“在 COVID-19 時代，這具有挑戰性，因為人們不想等待，”珀爾曼說。“對於藥物來說，跳過動物步驟不是一個好主意。但對於疫苗來說，它們確實被跳過或最小化了。”迫切的需求、缺乏完善的動物模型以及之前在某些疫苗平臺上的經驗都加快了時間表。疫苗策略已在人類身上進行過測試，即使是針對不同的病原體，這也為安全性提供了一些保證，但之前的動物研究也提出了一個幽靈：疫苗有時會增強疾病，包括透過一種稱為抗體依賴性增強的現象。如果 COVID-19 疫苗出現這個問題，“你會想知道這一點，”德克薩斯生物醫學研究所所長拉里·施萊辛格說。科學家還需要了解免疫反應。來自中國的最新資料表明，並非所有感染該病毒的人都會產生足夠的保護性或“中和性”抗體來獲得免疫力。而且SARS-CoV-2 出現的時間還不夠長，我們無法知道可能受到保護的人能夠保持保護多久。“這對疫苗的外觀具有重要意義，”奧康納說。
就在上週的科學雜誌上，秦和她的同事發表了一項研究結果，該研究針對一種滅活的 SARS-CoV-2 病毒疫苗候選物，該疫苗產生的中和抗體與病毒的“刺突”蛋白結合，從而使其進入細胞。研究人員表明，這種名為 PiCoVacc 的疫苗產生了免疫反應，可以保護小鼠、大鼠和恆河猴免受多種病毒株的侵害。令人欣慰的是，他們沒有看到抗體依賴性增強的跡象。預計人體試驗將於今年晚些時候開始。然而，如果這些初步嘗試均未成功，基礎研究可能會變得至關重要。可能需要更好的理解才能尋求更復雜的策略。要了解病毒，研究人員需要在活生物體中研究它。“每個人都希望我們已經測試過的通用方法將取得巨大的成功，”奧康納說。開發疫苗“可能很簡單，但我們必須讓人們為可能不成功做好準備。”
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