在本世紀初經歷多次挫折後，基因療法正在治療從神經肌肉疾病到癌症再到失明等多種疾病。然而，成功往往是有條件的。其中一些療法已被證明能有效緩解疾病，但價格昂貴且存在其他可及性問題：即使人們知道針對他們疾病的治療方案存在，並且即使他們能夠負擔得起或有保險公司願意承擔費用（費用可能從 40 萬美元到 200 萬美元不等），他們也可能無法前往提供治療的少數幾個學術中心。其他療法可以緩解症狀，但不能消除根本原因。
“完全治癒患者顯然將是一個巨大的成功，但在許多情況下，這[尚未]是一個可實現的目標，”華盛頓大學的神經學家和基因治療研究員朱莉·克魯德勒說。儘管如此，她補充說，即使是有限的進展也為持續進步鋪平了道路，她指出了在她患有杜氏肌營養不良症的患者身上進行的研究：“在大多數臨床試驗中，我們都學到了重要的東西。”
感謝這些新知識和堅定的研究，基因治療研究人員現在可以指出越來越多的成功基因療法。以下是其中最有希望的四個。
基因交換以預防視力喪失
有些嬰兒天生患有嚴重的視力喪失，這是由視網膜疾病引起的，這些疾病曾經不可避免地導致完全失明。今天，他們中的一些人可以從由夫妻團隊簡·班尼特和艾爾伯特·馬奎爾建立的基因療法中獲益，他們現在是賓夕法尼亞大學的眼科醫生。
當這對夫婦在 1991 年首次開始研究視網膜疾病時，當時已知會導致視力喪失和失明的基因尚未被識別。1993 年，研究人員確定了一個潛在的目標基因RPE65。七年後，班尼特和馬奎爾在三隻患有嚴重視力喪失的狗身上測試了一種針對該基因的療法——它恢復了所有三隻狗的視力。
在人類中，與狗的視力喪失最相關的遺傳疾病是萊伯先天性黑矇（LCA）。LCA 阻止了視網膜（眼睛後部的一層光敏細胞）在光子照射時正常反應或向大腦傳送訊號。這種情況會導致眼睛不受控制地顫動（眼球震顫），阻止瞳孔對光線做出反應，並且通常會在 40 歲之前導致完全失明。研究人員已將該疾病與 27 個與視網膜發育和功能相關的基因中的任何一個基因的突變或缺失聯絡起來。在基因療法出現之前，尚無治癒方法。
RPE65基因的突變只是遺傳性視網膜營養不良症的一個原因，但這是一個班尼特和馬奎爾可以採取行動的原因。研究人員使用了一種無害的腺相關病毒 (AAV)，他們對其進行程式設計以尋找視網膜細胞並插入該基因的健康版本，然後將其注射到患者眼睛視網膜正下方。2017 年，經過一系列臨床試驗後，食品和藥物管理局批准了 voretigene neparvovec-rzyl（以 Luxturna 的商品名銷售），用於治療由突變的 RPE65 基因引起的任何遺傳性視網膜營養不良症，包括 LCA 2 型和視網膜色素變性，另一種影響視網膜中光感受器的先天性眼病。Luxturna 是首個 FDA 批准的體內基因療法，它被輸送到體內的靶細胞（先前批准的體外療法將遺傳物質輸送到從體內採集的樣本中的靶細胞，然後再重新注射）。
生產 Luxturna 的公司 Spark Therapeutics 估計，全球約有 6,000 人，美國約有 1,000 至 2,000 人可能有資格接受治療——人數很少，Luxturna 因此獲得了“孤兒藥”地位，這是 FDA 用來激勵罕見病治療開發的 designation。但這還不足以降低成本。該療法的定價約為每次注射 425,000 美元，或雙眼近 100 萬美元。儘管價格昂貴，馬奎爾說，“我還沒有在美國看到任何人因為無力支付而無法獲得治療。”
接受治療的人表現出顯著改善：曾經看不清楚的患者視力得到恢復，而且通常非常迅速。有些人報告說，注射後，他們第一次看到了星星。
雖然尚不清楚效果會持續多久，但 2017 年釋出的隨訪資料顯示，在 3 期試驗中接受 Luxturna 治療的所有 20 名患者在三年後都保持了改善的視力。班尼特說，目前正在同行評審的對 29 名患者進行的五年隨訪顯示了類似成功的結果。“這些人現在可以做他們以前做夢都想不到的事情，他們更加獨立，生活也更加愉快。”
訓練免疫系統對抗癌症
基因療法也在對抗癌症方面取得了進展。一種稱為嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法的方法透過對患者的免疫細胞進行程式設計，使其識別並靶向具有癌變突變的細胞。國家癌症研究所外科主任史蒂文·羅森伯格幫助開發了該療法，並在 2010 年發表了首個淋巴瘤治療的成功結果研究。
羅森伯格說：“那位患者的胸部和腹部有大量的疾病，他經歷了完全消退，”——這種消退現在已經持續了 11 年，並且還在繼續。
CAR T 細胞療法利用稱為 T 細胞的白細胞，這些白細胞是抵禦病原體的第一道防線。該方法使用患者自身的 T 細胞，將其取出並進行基因改造，使其能夠構建針對癌細胞的受體。一旦輸回患者體內，經過修飾的 T 細胞（現在具有識別和攻擊癌細胞的能力）就會繁殖並保持警惕，以應對未來的遭遇。
2016 年，賓夕法尼亞大學的研究人員報告了一項 CAR T 細胞療法（稱為 tisagenlecleucel）治療急性淋巴細胞白血病 (ALL) 的結果，ALL 是最常見的兒童癌症之一。在 ALL 患者中，骨髓細胞 DNA 的突變導致它們產生大量的淋巴母細胞或未發育的白細胞，這些細胞在血液中積聚。該疾病進展迅速：成人治癒的可能性很低，只有不到一半的人在診斷後存活超過五年。
當針對 ALL 時，CAR T 細胞非常有效——單個修飾的 T 細胞可以殺死多達 100,000 個淋巴母細胞。在賓夕法尼亞大學的研究中，接受 tisagenlecleucel 治療的 52 名 ALL 患者中有 29 名進入持續緩解期。根據該研究的結果，FDA 批准了該療法（由諾華公司生產，商品名為 Kymriah）用於治療 ALL，並在次年批准其用於治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。一次性手術的費用超過 475,000 美元。
CAR T 細胞療法並非沒有風險。它會引起嚴重的副作用，包括細胞因子釋放綜合徵 (CRS)，這是一種危險的炎症反應，輕度病例的症狀從輕微的流感樣症狀到多器官衰竭甚至死亡不等。CRS 並非 CAR T 療法特有：研究人員在 20 世紀 90 年代首次觀察到它是器官移植中使用的抗體療法的副作用。如今，藉助更新的藥物和警惕性，醫生們更好地瞭解了他們在不引發 CRS 的情況下可以推動治療到何種程度。羅森伯格說，“我們知道如何在副作用發生時立即處理，並且細胞因子釋放綜合徵引起的嚴重疾病和死亡人數已從早期大幅下降。”
截至 2020 年，接受 Kymriah 治療的 ALL 患者的緩解率約為 85%。超過一半的人在一年後沒有復發。諾華公司計劃跟蹤所有接受該療法患者的結局 15 年，以更好地瞭解其有效性持續多久。
用於血液疾病的精準編輯
基因治療領域的新來者之一正受到特別密切的關注：使用 CRISPR 的體內基因編輯，自 詹妮弗·杜德納 和 埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶 在 2012 年發現它以來，CRISPR 已成為最有希望的基因療法之一——她們也因此分享了 2020 年諾貝爾化學獎。今年 6 月發表了一項旨在治療鐮狀細胞病和一種密切相關的疾病——β 地中海貧血症的小型臨床試驗的首批結果。
鐮狀細胞病影響著全球數百萬人，會導致產生新月形的紅細胞，這些紅細胞比健康細胞更粘稠、更僵硬，這可能導致貧血和危及生命的健康危機。β 地中海貧血症影響著更多人，當不同的突變導致某人的身體產生較少的血紅蛋白時就會發生，血紅蛋白是一種富含鐵的蛋白質，紅細胞依靠它來攜帶氧氣。骨髓移植可能為那些可以找到匹配捐贈者的人提供治癒方法，但否則，這兩種疾病的治療主要包括輸血和治療相關併發症的藥物。
鐮狀細胞病和 β 地中海貧血症都是由遺傳性的單基因突變引起的，這使它們成為基因編輯療法的良好候選者。CRISPR-Cas9 方法使用來自細菌的 DNA 序列（成簇的規律間隔的短迴文重複序列，或 CRISPR）和 CRISPR 相關酶（簡稱 Cas）來編輯患者的基因組。CRISPR 序列被轉錄到 RNA 上，RNA 定位並識別導致特定疾病的 DNA 序列。當與 Cas9 一起包裝時，轉錄的 RNA 定位目標序列，Cas9 將其從 DNA 中剪掉，從而修復或停用有問題的基因。
在今年 6 月的一次會議上，Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 公佈了一項使用 CTX001（一種基於 CRISPR-Cas9 的療法）治療 β 地中海貧血症和鐮狀細胞病患者的臨床試驗的未公開結果。在這兩種情況下，該療法都不會關閉目標基因，而是傳遞一種基因，該基因會促進健康胎兒血紅蛋白的產生——這種基因通常在出生後不久就會關閉。15 名患有 β 地中海貧血症的人接受了 CTX001 治療；三個月或更長時間後，所有 15 人都顯示出血紅蛋白水平迅速提高，並且不再需要輸血。七名患有嚴重鐮狀細胞病的人接受了相同的治療，所有人都顯示出血紅蛋白水平升高，並報告至少三個月沒有劇烈疼痛。一年多後，這些改善在五名 β 地中海貧血症患者和兩名鐮狀細胞病患者中仍然持續存在。該試驗正在進行中，並且仍在招募患者。Vertex 發言人表示，該公司希望總共招募 45 名患者，並最早於 2022 年申請美國批准。
阻止一種潛在的致命疾病
脊髓性肌萎縮症 (SMA) 是一種神經退行性疾病，其中運動神經元（控制肌肉運動並將脊髓連線到肌肉和器官的神經）退化、功能失調和死亡。它通常在嬰兒和幼兒中被診斷出來。根本原因是基因突變，該突變抑制了參與構建和維持這些運動神經元的蛋白質的產生。
SMA 的四種類型按嚴重程度排列，並且與一個人的細胞仍然可以產生多少運動神經元蛋白質有關。在最嚴重的 I 型病例中，即使是最基本的功能，如呼吸、坐立和吞嚥，也被證明極其困難。歷史上，被診斷患有 I 型 SMA 的嬰兒在一歲時的死亡率高達 90%。
冷泉港實驗室的生物化學家艾德里安·克雷納在 1999 年參加美國國立衛生研究院的研討會時，首次對 SMA 產生了興趣。當時，克雷納正在研究 RNA 突變如何在 RNA 剪接過程中破壞癌症和遺傳疾病，研究人員懷疑該過程中的缺陷可能是 SMA 的根源。當 RNA 從 DNA 模板轉錄時，它需要被編輯或“剪接”成信使 RNA (mRNA)，然後才能指導蛋白質的產生。在編輯過程中，一些序列被切除（內含子），而剩下的序列（外顯子）被串在一起。
克雷納意識到，與 SMA 相關的缺陷與他一直在研究的機制之一之間存在相似之處——即，當一個重要的外顯子在 RNA 剪接過程中意外丟失時發生的錯誤。SMA 患者缺少這些關鍵基因序列之一，稱為 SMN1。
克雷納說：“如果我們能弄清楚為什麼會跳過這個外顯子，如果我們能找到解決方案，那麼大概這可以幫助所有 [SMA] 患者。”他和他的同事們想到的解決方案，反義療法，使用單鏈合成核苷酸將遺傳指令直接傳遞到體內的細胞[參見“基因修復”]。在 SMA 病例中，指令誘導另一種運動神經元基因 SMN2（通常產生少量缺失的運動神經元蛋白質）產生更多的蛋白質，並有效地填補 SMN1 的空缺。測試該方法的第一項臨床試驗於 2010 年開始，到 2016 年，FDA 批准了 nusinersen（以 Spinraza 的商品名銷售）。由於該療法不會整合到基因組中，因此必須每四個月給藥一次以維持蛋白質的產生。而且它極其昂貴：第一年單次 Spinraza 治療的費用高達 750,000 美元，此後每年 375,000 美元。
自 2016 年以來，全球已有超過 10,000 人接受過該療法治療。雖然 Spinraza 不能完全恢復正常的運動功能（單個運動神經元基因無法產生足夠的蛋白質來實現這一點），但它可以幫助患有任何四種類型 SMA 的兒童活得更長久、更活躍。在許多情況下，Spinraza 改善了患者的運動功能，甚至使病情更嚴重的患者也能自主呼吸、吞嚥和坐直。“最顯著的結果是在出生後不久接受治療的患者中，當他們透過新生兒篩查獲得基因診斷時，”克雷納說。“那麼，您實際上可以預防疾病的發生——幾年甚至可能永遠。”