兩位居住在美國、相隔數千英里且素未謀面的中年男子，可能有一個共同的特徵：他們都容易吸收鐵，這種看似有益的特性實際上可能變得不健康，潛在地導致多器官損傷甚至死亡。患有這種被稱為遺傳性血色素沉著症的疾病的人，通常是因為他們的父母都遺傳給了他們特定基因中的相同突變，這種錯誤起源於很久以前歐洲的某一個個體。然後，該突變透過時間和空間在該歐洲人的後代中傳播，現在包括大約2200萬擁有至少一個該基因複製的美國人——包括這兩位男士，他們可能會驚訝地發現他們之間存在親緣關係。這個早已逝去的祖先被稱為該種群的創始人，而他或她的遺傳遺產被稱為創始人突變。
遺傳學家已經發現了數千種導致人類疾病的突變，但創始人突變與眾不同。許多遺傳疾病的受害者在繁殖前就死亡了，從而阻止了突變基因傳遞給後代。但是，創始人突變通常不會對攜帶者造成傷害，因此可以從最初的創始人傳播到他或她的後代。由這些突變引起的一些疾病很常見，例如上述突變引起的遺傳性血色素沉著症，以及鐮狀細胞性貧血和囊性纖維化。（為什麼進化會保留而不是淘汰這些看似有害的突變呢？大自然的邏輯將在稍後說明。）
醫學研究人員研究疾病突變，希望找到簡單的方法來識別高危人群，併為預防和治療與這些突變相關的疾病提出新想法[參見第63頁的方框]。但是，在這些努力的一個顯著副產品中，研究人員發現，創始人突變可以作為人類在時間長河中留下的足跡——這些突變為人類學家追蹤人類種群的歷史及其在全球的遷徙提供了一種強大的方式。
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創始人突變的獨特性
要理解創始人突變的特殊地位以及為什麼它們可以提供如此多的資訊，需要簡要檢查一下一般的突變。突變是由於我們的DNA隨機變化而產生的。大多數這種損傷在出生時得到修復或消除，因此不會傳遞給後代。但是，一些突變，稱為生殖系突變，會被傳遞下去，通常會對繼承它們的後代造成嚴重的醫療後果——1000多種不同的疾病是由於不同人類基因中的突變引起的。
創始人突變屬於生殖系類別，但並不典型。遺傳性疾病通常遵循兩個一般規則。首先，同一基因中的不同突變通常會導致相同的疾病。因此，受同一疾病影響的不同家庭通常具有導致該疾病的不同突變。例如，血友病是一種出血性疾病，是由編碼凝血系統成分因子VIII的基因突變引起的。一般來說，每例新的血友病病例都攜帶因子VIII基因中一個離散的單突變——研究人員已經在該基因的數百個位置發現了突變。
然而，在少數疾病中，相同的突變被反覆觀察到。這種相同的突變可以透過兩種方式產生——熱點突變或創始人突變。熱點是特別容易發生突變的DNA鹼基對（DNA的單個單元）。例如，軟骨發育不全是一種常見的侏儒症，通常是由於人類4號染色體短臂上稱為FGFR3的基因中1138號鹼基對發生突變而引起的。攜帶熱點突變的個體通常彼此沒有親緣關係，因此他們的其餘DNA會發生變化，這與不相關的人的情況類似。創始人突變會在幾代人中完整地傳遞下去，這與自發的熱點突變截然不同。
在每個攜帶創始人突變的人中，受損的DNA都嵌入在一段與創始人相同的較長DNA片段中。（科學家將這種現象稱為同源性）。這個共享的整個DNA區域——一整套遺傳資訊——被稱為單倍型。共享一個單倍型，就共享一個祖先，即創始人。此外，對這些單倍型的研究使得追蹤創始人突變的起源和追蹤人類種群成為可能。
創始人突變的年齡可以透過確定單倍型的長度來估算——它們會隨著時間的推移而縮短[參見第62頁的方框]。最初的創始人單倍型實際上是包括突變的整個染色體。創始人將該染色體傳遞給後代，創始人的配偶提供一條幹淨的染色體。這兩個染色體，每個親本各提供一個，會隨機交換DNA片段，就像兩副紙牌被粗略地切開和混合一樣。
在僅進行一次重組後，突變仍將嵌入創始人版本的DNA的非常長的一段中，就像一張標記的卡片在僅進行一次粗略的切牌和混合後仍將與許多在其原始牌組中圍繞它的相同卡片一起出現。但是，經過每次新的切牌和混合後，一張標記的卡片將擁有更少的原始同伴。包含突變基因的單倍型也將隨著每次後續重組而逐漸減少。
因此，一個年輕的創始人突變——比如說，只有幾百年歷史——應該會在當今擁有它的人中發現於一個長單倍型的中間。一個古老的創始人突變，可能已經有數萬年的歷史，在當前攜帶者中位於一個短單倍型中。
血色素沉著症基因畸變只是創始人突變的一個不良案例。在歐洲人中已知並充分研究了許多其他創始人突變，現在在美洲原住民、亞洲和非洲人群中也發現了一些[參見第64頁的方框]。一個驚人的事實是，這些突變有多麼普遍——比導致疾病的典型突變頻繁數百甚至數千倍。大多數疾病突變的頻率為幾千分之一到幾百萬分之一。但是，創始人突變在人群中可能高達百分之幾。
這種異常現象——進化難道不應該擺脫這些有害基因，而是選擇它們嗎？——為解釋創始人突變在陸地和海洋以及跨越時間持續存在和傳播提供了一個重要的線索。
也許不足為奇的是，答案是在某些情況下，創始人突變被證明是有益的。大多數創始人突變是隱性的：只有擁有兩個受影響基因複製的人，每個親本各一個，才會患上該疾病。擁有一個複製的人，其比例要大得多，被稱為攜帶者。他們可以將基因傳遞給他們的孩子，自己沒有任何疾病症狀，並且創始人突變的單個複製在生存鬥爭中為攜帶者提供了優勢。
例如，遺傳性血色素沉著症突變的攜帶者被認為可以免受缺鐵性貧血（過去是一種危及生命的疾病）的侵害，因為該突變基因編碼的蛋白質使該人比攜帶兩個正常基因複製的人更有效地吸收鐵。因此，當膳食鐵稀缺時，攜帶者具有優勢。
也許最著名的雙刃劍基因突變案例是導致鐮狀細胞病的突變。鐮狀細胞突變顯然在非洲和中東地區反覆出現，這些地區瘧疾猖獗。鐮狀細胞基因的單個複製有助於攜帶者在瘧疾感染中倖存下來。但是，兩個複製會使攜帶者遭受痛苦並縮短壽命。如今，可以在五個不同的單倍型中發現鐮狀細胞突變，這導致得出結論，該突變在五個不同的創始人中獨立出現了五次。（儘管鐮狀細胞病通常是由創始人突變引起的，但某些病例是由其他突變引起的。）
創始人突變在人群中的頻率受兩種相互競爭的力量支配——擁有兩個複製的人可能會在繁殖前死亡，但只有一個複製的人會比沒有複製的人優先存活下來。這產生了所謂的平衡選擇，在這種選擇中，有益的影響會提高突變基因的頻率，而有害的影響會降低頻率。進化有給予也有拿走，因此隨著時間的推移，該基因在人群中保持相對穩定的水平。
研究人員尚未發現某些與疾病相關的創始人突變帶來的優勢，儘管基因的持續存在確實表明存在這種優勢。一個例子是因子V萊頓的永續性，這是因子V基因中的突變，它負責另一種凝血成分。這種創始人突變在4％的歐洲人中存在，導致血栓形成，一種病理性血栓的情況。2003年，威斯康星州東南部的血液中心和威斯康星醫學院的布萊斯·A·克林及其同事證明，這種突變的攜帶者對血液中細菌感染的致命影響具有抵抗力，這在抗生素時代之前對生存構成了巨大威脅，並且直到今天仍然是死亡的原因。
一個在全球傳播的基因
早在現代交通工具出現之前，創始人突變就已遷移了很遠的距離，這些旅程在許多情況下需要幾十甚至幾百代人才能完成。鐮狀細胞性狀從非洲向西透過奴隸船遷移到美洲，並向北遷移到歐洲。GJB2基因中的一個常見創始人突變會導致耳聾；這種突變的起源可以追溯到古代的中東，然後沿著兩條路線傳播，一條是沿著地中海沿岸到達義大利和西班牙，另一條是沿著萊茵河和多瑙河河谷到達北歐。一個名為ABCA4的基因中的創始人突變會導致失明，這種突變似乎大約在2700年前出現在瑞典，並向南和向西傳播到整個歐洲。
然而，最極端的遷移例子可能來自我們味覺的遺傳變異。地球上大約75%的人認為一種名為苯硫脲（PTC）的物質非常苦。其餘25%的人根本感覺不到PTC的苦味。我和美國國立衛生研究院以及其他機構的同事最近發現，三種不同變化的組合導致了編碼非味覺者PTC受體的基因形式。全世界幾乎所有的非味覺者都來自一個在該基因中有這些特定改變的創始人個體。（我們苦味的感知是為了保護我們不攝入植物中的有毒物質，但是該基因的非味覺者變體有什麼優勢呢？我們懷疑，非味覺者形式編碼的PTC檢測器版本已經轉換為感知尚未確定的其他一些有毒物質。）
非味覺者突變嵌入在一段非常短的祖先DNA中，在某些攜帶者中只有30,000個鹼基對，這告訴我們，創始人突變非常古老，可能超過10萬年。在過去的幾年裡，全球研究表明，在撒哈拉以南的非洲存在著七種不同形式的PTC基因。但是，只有主要的味覺者和主要的非味覺者形式在非洲人群之外以顯著的頻率被發現。在其餘的五種形式中，一種僅偶爾在非非洲人群中發現（並且從未在新世界的本地人中發現），而其他四種則僅限於非洲。
PTC非味覺者突變提供了關於早期人類遷徙的大量資訊。它目前的分佈和頻率證實了人類學和考古學證據，即現代人類的原始人口生活在非洲，並且大約在75,000年前，一小部分非洲人出現並蔓延到其他五個大陸——“走出非洲”假說。所有現有的非非洲人口都源於他們。但是，除了證實之前的發現之外，非味覺者形式還有助於回答現代人類學中最具爭議的問題之一：當我們的智人祖先遍佈世界各地時，他們是否與他們在歐洲和亞洲遇到的更古老的人類混血？
這些古老的人類幾乎肯定會有他們自己的PTC基因形式，這是為了應對當地植物中的天然毒素而選擇的。如果其他人種與智人伴侶繁殖後代，那麼我們應該在歐洲、東亞或東南亞人群中發現不同形式的PTC基因。但是，這種變異的缺失非常明顯。因此，我們認為，對今天活著的人類創始人突變的檢查表明，在幾萬年前的這次大遷徙期間，智人和其他人類群體之間沒有發生成功的混血。
尋找創始人
對遺傳性血色素沉著症根源的單倍型進行更仔細的研究表明，歷史記錄和當前人群的遺傳分析的結合如何為特定疾病的原因和歷史提供新的見解。在20世紀80年代，在該疾病的基因被鑑定出來之前，醫學遺傳學家發現，幾乎所有患有這種疾病的人在6號染色體的一部分上都有一段幾乎相同的DNA。這一發現令人震驚，因為大多數這些患者顯然彼此之間沒有關聯，因此應該在序列的任何地方都有隨機差異。由於這段獨特的DNA，研究人員意識到，患有遺傳性血色素沉著症的患者很可能都是一個共同的、早已失散的祖先的後代，並且導致這種疾病的基因可能位於共享區域內。
基於這個假設，我們在20世紀90年代的研究小組對101名患者的6號染色體相關區域的基因進行了詳細分析。我們還研究了64名未患血色素沉著症的對照組的DNA。大多數患者共享一段幾百萬鹼基對的長區域。但是，少數患者僅在該區域的較小部分匹配。當我們比較所有患者中匹配的6號染色體的部分時，我們發現該區域包含16個基因。其中13個基因編碼稱為組蛋白的蛋白質，組蛋白與DNA結合並將DNA纏繞成香腸狀結構，在細胞分裂期間可以在顯微鏡下觀察到。組蛋白及其基因在所有生物體中幾乎相同，因此我們認為它們不太可能與血色素沉著症有關。剩下三個值得關注的基因。
其中兩個基因在血色素沉著症患者和健康對照組中相同。但是在其中一個基因（現在指定為HFE）中，我們發現了一個突變，該突變存在於患有該疾病的人中，但明顯不存在於沒有鐵問題的人中。因此，該基因必定是包含導致遺傳性血色素沉著症的創始人突變的基因。
我們對血色素沉著症創始人突變的發現立即導致了幾個問題，包括：誰是這位創始人？這個人何時何地生活？為了追尋這些問題的答案，醫學遺傳學家與人類學家和歷史學家聯手合作。調查顯示，遺傳性血色素沉著症在整個歐洲都有發生，但在北歐更為常見。此外，創始人突變幾乎存在於北方所有患者中，但在東歐和南歐患者中出現不到三分之二。這一結果意味著另外三分之一的人在HFE基因中存在其他一些突變，或者實際上患有其他不同的鐵紊亂症。
聚焦於西北歐，更詳細的遺傳調查顯示，創始人突變的最高頻率出現在愛爾蘭、英國西部以及英吉利海峽對面的法國布列塔尼省。這種模式幾乎完全與特定人群的當前分佈重疊：凱爾特人。
凱爾特人在2000多年前在中歐崛起。一些人被擴張的羅馬帝國向北和向西驅逐，而另一些人則與南歐人混血並留在他們原來的位置。血色素沉著症創始人突變是在中歐產生的並隨著其遷徙的攜帶者向北移動的嗎？還是它起源於北方？對6號染色體上週圍DNA的其他研究導致了可能的答案。
現代單倍型的廣泛長度表明創始人突變相當年輕。究竟有多年輕一直是科學家們討論的話題。估計這些突變年齡的方法做出了許多假設，並給出了年齡範圍，而不是確切的年齡。就血色素沉著症突變而言，大多數估計表明它大約在公元800年左右，在羅馬帝國淪陷之後60到70代人出現。如此年輕的年齡表明我們的創始人突變很可能起源於西北歐並向南傳播。其他證據，包括挪威突變的高頻率，導致了另一種假設，即它更古老，甚至可能早於羅馬帝國。在歐洲人群中進一步使用DNA標記可能會解決這個問題。
人類學家，特別是斯坦福大學的Luigi Luca Cavalli-Sforza，之前研究過其他型別的DNA變異來追蹤人群。創始人突變現在為DNA研究增加了一個新的維度：校準單倍型長度可以確定突變日期，而計算人群中單倍型的頻率可以測量創始人後代的地理傳播。
我們每個人都以生化方式證明了所有人類確實是一個大家庭的成員，透過我們基因組的共同繼承而聯絡在一起。除了證實“走出非洲”假說外，對創始人突變的分析還揭示了各種看似無關的群體的共同祖先——例如，杜克大學的David B. Goldstein的研究揭示了凱爾特人和巴斯克人之間意想不到的遺傳聯絡。對創始人突變及其單倍型的進一步研究無疑將揭示更多遺傳關係，這些關係為我們提供了關於我們來自哪裡以及我們如何到達現代位置的新見解。這樣的研究也揭示了令人驚訝的親緣關係，這可能會激發人們對人類家族樹的共同根源的更深層次的欣賞。
作者
DENNIS DRAYNA於1975年獲得威斯康星大學麥迪遜分校的學士學位，並於1981年獲得哈佛大學的博士學位。他在猶他大學的霍華德·休斯醫學研究所做了博士後研究，然後在舊金山灣區的生物技術行業工作了14年，在那裡他鑑定出了許多與心血管和代謝紊亂有關的不同人類基因。1996年，他加入了美國國立衛生研究院，目前擔任美國國家耳聾和其他交流障礙研究所的科室負責人。他的主要研究興趣是人類交流障礙的遺傳學，這項工作使他前往四大洲的八個不同國家，尋找患有這些障礙的家庭。在業餘時間，他喜歡在同樣遙遠的地方進行技術性的岩石和冰攀登。