在過去的10個月裡，隨著新冠疫情席捲全球，數千個研究實驗室和製藥公司競相研究這種新型冠狀病毒並開發治療方法。據醫療保健智庫米爾肯研究所稱，目前有數百項臨床試驗正在測試至少200種不同的新冠治療方法。還有約100種治療方法處於早期實驗室測試階段。
儘管付出了巨大努力，科學家和臨床醫生仍發現尋找新藥困難重重。美國食品藥品監督管理局僅完全批准了一種新的抗病毒藥物：瑞德西韋。11月9日，該機構授權另一種名為bamlanivimab的藥物在臨床試驗以外的患者中緊急使用。但這種治療方法似乎對病情最嚴重的患者無效：其開發商禮來公司上個月暫停了在該組人群中的測試。即使是瑞德西韋，似乎也只能略微改善患者的預後。而羥氯喹，一種在實驗室中可以殺死病毒的瘧疾藥物，在患者身上進行測試後卻弊大於利。
儘管按照臨床研究的標準來看，潛在藥物的識別速度非常快，但科學家仍然被關於該病毒如何影響人體的許多懸而未決的問題所困擾。“從生物學角度來看，很多事情都講得通，”不列顛哥倫比亞大學的重症監護醫生斯里尼瓦斯·穆爾蒂說。“瑞德西韋講得通，羥氯喹也講得通。最終，歸根結底是：它在患者身上是否有效？”
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好訊息是，正在進行的臨床試驗開始將有益的治療方法與失敗的方法區分開來。最近幾個月的研究揭示了關於免疫系統和新冠疾病進展的新資訊，這使得科學家能夠根據疾病嚴重程度等因素將藥物靶向患者。在疫情迅速蔓延的情況下，研究人員已經找到了儘可能多的人同時測試治療方法的新方法。“如果說這種可怕的局面有什麼一線希望的話，那就是它加速了科學界實施創新試驗設計並快速獲得答案的努力，”加利福尼亞大學舊金山分校的麻醉師卡羅琳·卡爾菲說。“我認為這對重症監護來說將是一場變革。”
在他們的研究中，研究人員正在採取幾種不同的策略，包括阻止新型冠狀病毒複製的抗病毒藥物、在病原體進入細胞之前標記其以便摧毀的合成免疫分子（稱為單克隆抗體，mAbs）——禮來的bamlanivimab就是一個例子，以及防止患者免疫系統對病毒過度反應並引起致命症狀的治療方法。
自疫情開始以來，研究人員和臨床醫生在治療新冠肺炎患者方面取得了重要進展。死亡率顯著下降，部分原因是由於策略的改進，例如瞭解何時給患者使用呼吸機以及如何在病床上安置患者。雖然只有一種名為地塞米松的類固醇藥物被證明可以降低死亡風險，但科學家們預計，未來幾個月將揭示關於其他藥物療效的更好答案。
時機很重要
但冠狀病毒和新冠肺炎的某些特性使研究複雜化。例如，最初並不明顯的是，新冠肺炎是一種多階段疾病：既有病毒引起的上呼吸道感染，也有當病原體深入肺部時可能發生的罕見但更嚴重的免疫反應。這種差異似乎決定了特定型別的治療方法可能起作用的程度。過早地使用地塞米松等免疫抑制劑，會破壞人體自身對抗病毒的能力。過晚地使用抗病毒療法，病毒就會失控。
這種時機可能有助於解釋為什麼用新藥治療病情最重的新冠肺炎患者如此困難。10月份，一個安全委員會發現，接受bamlanivimab的重症患者沒有得到改善。兩週後，再生元暫停了其mAb混合療法的試驗，原因是存在安全問題。“這絕對令人失望，”加州大學舊金山分校的重症監護專家和bamlanivimab試驗的主要研究員邁克爾·馬修說。北卡羅來納大學教堂山分校的傳染病研究員邁倫·科恩對這種療法在病情非常嚴重的患者中沒有奏效並不感到驚訝。在動物研究中，單克隆抗體和其他抗病毒療法在疾病早期，當病毒仍在鼻腔中且尚未引起嚴重併發症時，似乎最為有效。
馬修說，這些患者預後不良的另一種解釋可能是所謂的抗體依賴性增強現象，即抗體的突然湧入會附著在氣道組織內的病毒上，招募其他免疫細胞並引起炎症。雖然尚不清楚用於治療新冠肺炎的單克隆抗體是否會發生這種情況，但這種綜合徵已在其他疾病中出現，甚至在2017年破壞了一種有希望的登革熱疫苗。
但馬修和其他人仍然對單克隆抗體抱有很高的期望。“一兩種可能不起作用，但這並不意味著該類藥物不起作用，”他說。截至今年夏天，有8種單克隆抗體正在進行臨床試驗，至少還有80種以上的基於抗體的藥物正在開發中。
包括禮來和再生元在內的許多公司目前正在病情較輕的患者以及可能接觸新冠病毒的人員（如養老院工作人員）中測試其抗體。這些試驗還可以闡明這些療法在患者身上立即使用時是否有效——例如，唐納德·特朗普總統，他顯然在出現症狀後一天內接受了再生元的抗體混合療法。不過，一個令人沮喪的問題是，很難讓症狀較輕的患者獲得單克隆抗體。這些藥物必須透過靜脈注射，因此更容易在醫院給藥，而住院患者更可能病情較重；醫院不太可能遇到藥物可能更有效的輕症病例。
其他藥物，如瑞德西韋，似乎在感染早期也最有用——特別是如果它們能在免疫系統意識到它的存在並有機會過度反應之前抑制病毒的話。目前有20多種抗病毒藥物（其中許多最初是為治療其他病毒而開發的）正在進行臨床試驗。哥倫比亞大學的化學工程師景躍居（音譯）說，這些再利用藥物相對於新單克隆抗體的優勢在於，它們已經在人體中進行了測試，並被證明是安全的。
老藥新用
景躍居正在測試丙型肝炎藥物索非布韋是否也可用於治療新冠肺炎。該藥物模仿病毒遺傳密碼中的字母——但這些冒牌貨實際上並不編碼病毒蛋白質。當病毒試圖複製時，其酶將藥物摻入新的基因組中，導致複製失敗。其他目前正在進行臨床試驗的藥物，如HIV藥物洛匹那韋，被稱為蛋白酶抑制劑，可防止病毒將其蛋白質分解成在體內傳播的顆粒。
但“大多數再利用藥物並沒有我們希望的那麼令人興奮，”穆爾蒂說。“我們是否走錯了道路，或者我們需要探索不同的東西，還有待觀察。”
地塞米松是一種有60年曆史的類固醇藥物，可降低重症患者的死亡率，是已成功再利用的藥物之一。該藥物的有效性是無可否認的——在一項大型試驗中，該藥物被給予了2100人。但卡爾菲說，地塞米松為什麼有效尚不完全清楚，因為類固醇可以靶向多種不同的免疫途徑。研究人員表示，他們更喜歡一種更具體的療法，該療法只針對受冠狀病毒影響的免疫途徑，而不會讓患者暴露於強效類固醇之下。一種可能性是羅氏製藥公司生產的單克隆抗體託珠單抗。該藥物不是靶向病毒，而是攻擊一種稱為白細胞介素6（IL-6）的訊號分子，據認為該分子在免疫系統過度反應中發揮作用。雖然一項對近4000名患者進行的大型觀察性研究發現，託珠單抗降低了死亡的機率，但對該藥物和其他IL-6抑制劑進行的隨機對照研究沒有發現任何益處，這使其使用仍然存在疑問。
測試挑戰
關於新藥的作用機制和療效的一些問題，在目前階段將很難，甚至不可能確定。地塞米松和瑞德西韋等治療方法現在是標準的治療方案，因此測試組和安慰劑組的患者都會接受這些治療，這使得研究人員很難區分任何新藥的效果。如果允許醫生在緊急情況下使用諸如bamlanivimab（巴姆拉尼韋單抗）之類的藥物，科學家可能難以招募患者參加安慰劑對照試驗。“誰會參加試驗並希望進入對照組呢？”約翰·霍普金斯大學健康安全中心的公共衛生研究員埃裡克·託納說。
卡爾菲指出了另一個測試難題：COVID-19患者不是一個同質的群體，某些治療方法可能對某些人比其他人更有效。然而，如果藥物在未經證實的情況下就被匆忙投入臨床使用，就更難確定哪些患者最有可能從不同的組合中獲益。儘管如此，卡爾菲承認，在大流行期間，快速獲得答案非常重要。“這是一個快速發展的疾病領域所面臨的挑戰，”她說。
從更積極的角度來看，像託納這樣的研究人員認為，特別是單克隆抗體的試驗可能會導致傳染病治療方式的永久性轉變。一旦研究人員知道新病毒的基因序列，就可以生產這些藥物。現在，使單克隆抗體更容易大量生產的技術可能會使它們能夠為未來的病毒性疾病快速推出。他說，如果COVID臨床試驗導致能夠攻擊多種病毒的抗病毒藥物的開發，“那將是一個潛在的改變遊戲規則的因素”。