四十年前，當病毒學家 巴尼·格雷厄姆 博士在範德比爾特大學開始研究一種棘手的兒童期感染時，他並沒有意識到他獲得聯邦政府資助的研究可能成為擺脫全球疫情的關鍵。
然而，幾乎所有有望在今年秋季或冬季獲得 FDA 批准的疫苗，都是基於格雷厄姆和他的同事們開發的設計，這個概念源於一項旨在瞭解 1966 年災難性疫苗試驗的科學探索。
格雷厄姆和美國國立衛生研究院 (NIH)、國防部以及聯邦政府資助的學術實驗室的其他研究人員進行的基礎研究，一直是快速開發應對 COVID-19 疫苗的重要組成部分。自疫情開始以來，政府已向疫苗公司額外投入了 105 億美元，以加速其產品的交付。
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莫德納疫苗的後期試驗顯示出卓越的有效性，該結果於週一上午宣佈，該疫苗直接源於莫德納與格雷厄姆的 NIH 實驗室之間的合作。
如果新冠疫苗被證明安全有效，那麼它們很可能為製藥行業帶來數十億美元的收入。全球需要多達 140 億劑疫苗才能為所有人接種 COVID-19 疫苗。如果像許多科學家預期的那樣，疫苗產生的免疫力減弱，未來幾年可能會銷售數十億劑加強針。而所有這些聯邦政府的慷慨資助所播下的技術和生產實驗室的種子，可能會催生其他有利可圖的疫苗和藥物。
輝瑞和莫德納生產的疫苗，很可能是首批獲得 FDA 批准的疫苗，它們尤其嚴重依賴於兩項基礎發現，這兩項發現均來自聯邦政府資助的研究：格雷厄姆及其同事設計的病毒蛋白，以及 RNA 修飾的概念，該概念最初由 德魯·韋斯曼 和 卡塔琳·卡里科 在賓夕法尼亞大學首次開發。事實上，莫德納的創始人在 2010 年以這個概念命名了公司：“修飾的”+“RNA”= Moderna（莫德納），根據 聯合創始人羅伯特·蘭格 的說法。
“這是人民的疫苗，”企業評論家、公共公民藥品獲取專案主任彼得·梅巴杜克說。“聯邦科學家幫助發明了它，納稅人為其開發提供資金。……它應該屬於全人類。”
莫德納透過發言人雷·喬丹承認，該公司在整個 COVID-19 開發過程以及更早之前都與 NIH 保持合作關係。輝瑞發言人傑麗卡·皮茨指出，與莫德納和其他公司不同，該公司沒有獲得美國政府的開發和生產支援。
使用信使 RNA 或 mRNA（將 DNA 轉化為蛋白質的物質）建立疫苗的想法可以追溯到幾十年前。然而，早期建立 mRNA 疫苗的努力失敗了，因為原始 RNA 在產生所需的反應之前就被破壞了。我們與生俱來的免疫系統進化為殺死 RNA 鏈，因為許多病毒都是 RNA 病毒。
卡里科提出了修飾 RNA 元素使其能夠逃避免疫系統檢測的想法。她和韋斯曼開發的修飾使 RNA 成為疫苗和藥物的有希望的遞送系統。可以肯定的是，他們的工作在過去十年中得到了莫德納、BioNTech 和其他實驗室科學家的加強。
mRNA 疫苗的另一個關鍵要素是脂質奈米顆粒——一種微小、設計巧妙的脂肪顆粒，它將 RNA 包裹在一種隱形斗篷中，安全地將其運送到血液中和細胞中，然後溶解，從而使 RNA 能夠發揮其作用，編碼一種將作為疫苗主要活性成分的蛋白質。將藥物或疫苗包裹在脂質奈米顆粒中的想法最初出現在 1960 年代，並由蘭格以及麻省理工學院和各個學術界和工業界的實驗室的其他人員開發。
卡里科於 1978 年在她的祖國匈牙利開始研究 RNA，並於 1989 年撰寫了她的第一份 NIH 資助申請，以將 mRNA 用作治療劑。她和韋斯曼從 2004 年開始取得成功，但獲得認可的道路往往令人沮喪。
“我一直在寫作和做實驗，事情變得越來越好，但我從來沒有為這項工作獲得任何資金，”她在一次採訪中回憶道。“批評家說它永遠不會成為藥物。當我做出這些發現時，我的工資比在我旁邊工作的技術人員還低。”
最終，賓夕法尼亞大學將該專利分許可給了威斯康星州的一家生物技術公司 Cellscript，這讓韋斯曼和卡里科感到沮喪，他們已經成立了自己的公司，試圖將這項發現商業化。卡里科說，莫德納和 BioNTech 後來各自向 Cellscript 支付了 7500 萬美元的 RNA 修飾專利費。儘管對自己在賓夕法尼亞大學的待遇感到不滿，但她一直留在那裡直到 2013 年——部分原因是她的女兒蘇珊·弗朗西婭在該校賽艇隊聲名鵲起。弗朗西婭後來在賽艇運動中獲得了兩枚奧運金牌。卡里科現在是 BioNTech 的高階官員。
除了 RNA 修飾和脂質奈米顆粒外，mRNA 疫苗以及 Novavax、Sanofi 和強生公司生產的疫苗的第三個關鍵貢獻是 格雷厄姆及其合作者生物工程改造的蛋白質。到目前為止的測試已證明，它可以引發免疫反應，從而可能阻止病毒引起感染和疾病。
蛋白質設計基於以下觀察：所謂的融合蛋白（病毒使其能夠侵入細胞的部分）是變形者，在病毒與細胞融合並感染細胞後，它們會向免疫系統呈現不同的表面。格雷厄姆和他的同事們瞭解到，針對融合後蛋白的抗體在阻止感染方面的效果要差得多。
這項發現部分源於格雷厄姆對 54 年前的一場悲劇的研究——1966 年 NIH 針對呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗的失敗試驗。在一次臨床試驗中，該疫苗不僅未能預防常見的兒童疾病，而且接受該疫苗的 21 名兒童中的大多數人 因急性過敏反應住院，其中兩人死亡。
大約十年前，現任 NIH 疫苗研究中心副主任的格雷厄姆與博士後研究員傑森·麥克萊倫一起，重新開始研究 RSV 問題。在分離並獲得 RSV 融合蛋白的三維模型後，他們與中國科學家合作，確定了一種針對該蛋白的適當中和抗體。
“當傑森在他的筆記型電腦上展示第一張影像時，我們正坐在中國廈門，我當時想，哦，我的上帝，它要成功了，”格雷厄姆回憶道。他們發現的融合前抗體的效力是 1960 年代缺陷疫苗中包含的融合後形式的 16 倍。
該團隊於 2013 年在《科學》雜誌上發表的兩篇論文為他們贏得了該著名期刊“年度突破獎”的 亞軍獎。他們的論文表明，在微觀結構層面規劃和建立疫苗是可能的，這使 NIH 疫苗研究中心走上了一條建立通用、快速方法來設計針對新出現的流行病毒的疫苗的道路，格雷厄姆說。
2016 年，格雷厄姆、麥克萊倫和其他科學家，包括斯克裡普斯研究所的安德魯·沃德，透過 發表 引起普通感冒的冠狀病毒的融合前結構，進一步推進了他們的概念，並且 NIH、斯克裡普斯和達特茅斯（麥克萊倫在那裡建立了自己實驗室）為該設計申請了專利。NIH 和德克薩斯大學（麥克萊倫現在在那裡工作）今年為引起 COVID-19 的病毒的類似設計變更申請了 另一項專利。
與此同時，格雷厄姆的 NIH 實驗室於 2017 年開始與莫德納合作，設計一種用於疫苗的快速生產系統。1 月份，他們正在準備一個示範專案，一項臨床試驗，以測試格雷厄姆的蛋白質設計和莫德納的 mRNA 平臺是否可以用於製造針對尼帕病毒的疫苗，尼帕病毒是一種在亞洲由蝙蝠傳播的致命病毒。
當他們於 1 月 7 日得知中國呼吸道疾病流行是由冠狀病毒引起時，他們的計劃迅速改變。
“我們立即同意，示範專案將專注於這種病毒，而不是尼帕病毒，”格雷厄姆說。莫德納在六週內生產出了一種疫苗。第一位患者於 3 月 16 日在 NIH 牽頭的臨床研究中接種了疫苗；莫德納 30,000 名志願者後期試驗的早期結果表明，該疫苗在預防 COVID-19 方面的有效率接近 95%。
儘管其他科學家已經提出了可能 更有效的疫苗抗原 的建議，但格雷厄姆確信，使用 RNA 等核酸精心設計的疫苗反映了新疫苗的未來。他說，目前已有兩家大型製藥公司正在對基於他的實驗室發現的設計的 RSV 疫苗進行高階臨床試驗。
從更廣闊的意義上講，這場疫情可能是為更好、可能更便宜、更充足的疫苗鋪平道路的事件。
“這是一個一線希望，但我認為我們肯定正在推動每個人思考疫苗的方式向前發展，”斯克裡普斯研究所佛羅里達校區免疫學和微生物學系主任 邁克爾·法贊 說。“一些一直在幕後等待的技術，雖然正在開發中，但從未獲得主要測試所需的資金，最終將有機會大放異彩。”
根據 1980 年的一項法律， NIH 不會從冠狀病毒疫苗專利中獲得任何資金。最終有多少資金會流向發現者或他們的機構尚不清楚。任何現有的許可協議都沒有公開；一些公司之間的專利糾紛可能會持續多年。杜克大學法學教授阿蒂·賴說，HHS 與疫苗公司的大合同不透明，資訊自由法案的請求被拖延且被大量刪節。
一些參與該事業的基礎科學家似乎接受了可能失衡的經濟回報。
“公私合作關係是事情完成的方式，”格雷厄姆說。“在這場危機期間，一切都集中在如何盡我們所能，儘快為公眾健康做到最好。所有其他的事情都必須在以後解決。”
麥克萊倫說，“靠疫情變得非常富有並不好看”，他指出，在 一些疫苗公司高管 獲得數億美元政府援助後，他們進行了大規模股票拋售。儘管如此，“公司應該能夠賺一些錢。”
對於格雷厄姆來說，冠狀病毒疫苗應對的教訓是，每年在額外基礎研究上花費數十億美元，可以防止死亡、疾病和經濟破壞造成的千倍損失。在週一的新聞釋出會上，格雷厄姆在 NIH 的老闆安東尼·福奇強調了刺突蛋白的工作。
“我們不應低估基礎生物學研究的價值，”福奇說。
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