幾十年來，研究人員一直將對抗阿爾茨海默病的重點放在兩種蛋白質上：澱粉樣蛋白β和tau蛋白。它們在大腦中的積累通常是該疾病的決定性指標。去除澱粉樣蛋白和tau蛋白，患者的情況應該會好轉，人們是這樣認為的。
但是，一次又一次的藥物試驗未能改善患者的記憶力、躁動和焦慮。一項試驗顯示，一種去除澱粉樣蛋白的藥物甚至似乎使一些患者病情惡化。這些失敗表明研究人員遺漏了一些東西。一系列觀察和最近發表的研究結果暗示了阿爾茨海默病進展的另一種途徑，為攻擊這種剝奪記憶並摧毀570萬美國人及其家庭生活的疾病提供了新的方法。
一個暗示需要進一步研究的線索是對1918年全球流感大流行的仔細檢查，這場大流行使倖存者日後患阿爾茨海默病或帕金森病的機率更高。第二個啟示來自發現阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白和帕金森病特徵性蛋白α-突觸核蛋白是抗菌劑，有助於免疫系統抵抗入侵者。第三個證據是在近年來發現的，隨著更多與阿爾茨海默病相關的基因被識別出來，幾乎所有這些基因都與免疫系統有關。最後，神經科學家們注意到那些曾被視為輔助性的細胞——“助手”或“保姆”細胞。他們已經認識到這些被稱為小膠質細胞和星形膠質細胞的腦細胞在大腦功能中起著核心作用，並且與免疫系統密切相關。
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所有這些線索都指向一個結論，即阿爾茨海默病和帕金森病都可能是神經炎症的結果——大腦的免疫系統失調了。“越來越多的證據表明炎症是這種疾病的驅動因素，這是巨大的，”威爾士卡迪夫大學系統免疫研究所的免疫學教授保羅·摩根說。“這在生物學上非常合理。”
確切的過程仍不清楚。在某些情況下，啟動疾病過程的火花可能是一些刺激——也許是短暫的病毒、腸道微生物或長期休眠的感染。或者，也許在某些人中，僅僅是年齡增長——體重增加或承受過多的壓力可能會引發炎症，從而啟動一系列有害事件。
這個理論還可以解釋阿爾茨海默病最大的謎團之一：為什麼有些人大腦中充滿了澱粉樣斑塊和tau蛋白纏結，但思維和行為仍然完全正常。“那些人的韌性在於缺乏神經炎症，”哈佛醫學院神經病學教授、這種阿爾茨海默病新觀點的領導者之一魯道夫·坦齊說。他們的免疫系統保持正常運轉，因此，儘管火花被點燃，但森林大火從未蔓延開來，他說。在坦齊的火災類比中，感染或刺激點燃了澱粉樣蛋白的火柴，引發了一場灌木叢火災。隨著澱粉樣蛋白和tau蛋白的積累，它們開始干擾大腦的活動並殺死神經元，導致記憶力和其他認知能力受損的劇烈炎症狀態。他說，這意味著僅僅治療澱粉樣斑塊是不夠的，就像之前的大多數藥物試驗所做的那樣。“如果你試圖僅僅治療那些人身上的斑塊，就像試圖透過吹滅火柴來撲滅森林大火。”
點燃火焰
今年早些時候發表的一項研究發現，牙齦疾病可能是引發這種神經炎症性大火的火柴——但坦齊尚未信服。他說，這項研究規模太小，不足以得出結論。此外，他自己也試圖尋找聯絡，但一無所獲。其他研究表明皰疹病毒可能會啟動這種下行螺旋，他目前正在調查空氣汙染是否也可能如此。他過去認為澱粉樣蛋白需要數年才能發展，但他與人合著了一篇配套論文，與皰疹病毒論文同時發表，表明澱粉樣斑塊實際上可以在一夜之間出現。
英格蘭南安普頓大學實驗神經免疫學教授傑西卡·蒂林說，目前尚不清楚微生物——例如皰疹病毒或牙齦疾病的微生物——是否進入大腦，或者身體其他部位的炎症是否會引發病理。蒂林說，如果微生物可以在不進入大腦或脊髓的情況下產生影響——停留在所謂的周圍神經系統中——那麼就有可能在不必穿過血腦屏障的情況下治療阿爾茨海默病。
遺傳學顯然也在阿爾茨海默病中發揮作用。相對年輕時發生的罕見阿爾茨海默病病例是由於遺傳了單個顯性基因。另一種轉運腦細胞中脂肪的基因變異體APOE4增加了患更典型的、晚發性疾病的風險。在過去五年左右的時間裡，對數萬人的大型研究一直在人類基因組中尋找其他遺傳風險因素。紐約市西奈山伊坎醫學院勒布阿爾茨海默病中心神經遺傳學教授兼主任艾莉森·戈特說，大約有30個基因脫穎而出。戈特參與了其中一些研究，她說這些基因都參與了身體如何應對組織碎片——清除感染、細胞死亡和類似刺激後留下的垃圾。因此，也許具有高遺傳風險的人無法像其他人那樣很好地應對感染或其他刺激後在大腦中積聚的碎片，從而更快地陷入阿爾茨海默病的漩渦。“無論觸發因素是什麼，組織水平對該觸發因素的反應都受到遺傳調控，並且似乎是阿爾茨海默病遺傳風險的核心，”她說。當大腦中的免疫細胞小膠質細胞被啟用以應對組織損傷時，這些基因和APOE會被啟用。“小膠質細胞如何應對這種組織損傷——這是阿爾茨海默病風險遺傳調控的核心，”她說。
但是APOE4和其他基因是生命基因組的一部分，那麼為什麼阿爾茨海默病和帕金森病主要襲擊老年人呢？西奈山的遺傳學和基因組學教授喬爾·達德利說。他認為答案很可能是炎症，並非來自所有人的單一原因，而是來自不同個體中的不同免疫觸發因素。
他說，允許研究人員檢查一個人總體免疫活動的新技術應該有助於提供其中一些答案。卡迪夫的摩根正在開發一種在血液中發現的炎症標誌物組合，以預測阿爾茨海默病的發生，趕在大腦受到嚴重損害之前，這可能是一種診斷方法，可以指出需要進行抗炎治療
如出一轍
哈佛醫學院神經病學教授奧勒·伊薩克森說，類似的炎症過程可能也發生在帕金森病中。伊薩克森指出了關於炎症在帕金森病中作用的另一個早期線索：經常服用布洛芬等抗炎藥的人比平均水平晚一到兩年患上該病。其他研究人員只關注遺傳學，而伊薩克森發現證據表明環境對誰會患上帕金森病有重大影響。
在2008-09年，伊薩克森與一位博士後學生合作進行了一項實驗，試圖弄清楚疾病過程中哪個先發生：炎症還是產生多巴胺的神經元的死亡，多巴胺是參與神經細胞之間訊號傳遞的大腦化學物質。這位學生首先用革蘭氏陰性細菌的分子觸發了一些齧齒動物大腦中的炎症，然後損害了產生多巴胺的神經元。在另一組齧齒動物中，他首先損害了神經元，然後引入了炎症。當炎症先發生時，細胞大量死亡，就像帕金森病中那樣。他們在神經科學雜誌上報告說，阻止炎症可以阻止它們的死亡。
其他神經退行性疾病也與免疫有關。在通常襲擊年輕人的多發性硬化症中，身體的免疫系統攻擊神經細胞周圍的絕緣層，減緩身體和大腦中訊號的傳輸。
多發性硬化症患者的腦脊液中包含抗體和高水平的白細胞，表明免疫系統被啟用——儘管目前尚不清楚免疫系統啟用是多發性硬化症的原因還是結果，退伍軍人事務部多發性硬化症卓越中心主任米切爾·沃林說。系統中有Epstein-Barr病毒抗體的人，尤其是如果在青春期後期或成年早期感染了該病毒，患多發性硬化症的風險更高——這支援了感染在多發性硬化症中起作用的觀點。
得益於新型藥物和抗感染方面的進步，多發性硬化症患者現在壽命更長。沃林說，壽命的延長使他們面臨患上衰老神經系統疾病的風險，包括阿爾茨海默病和帕金森病。缺乏資料使得尚不清楚多發性硬化症患者患這些疾病的風險是與一般人群相同、更高還是更低。“有多普遍，我們才剛剛開始探索，”沃林說。
即將到來？
神經炎症的概念要得到充分檢驗還需要數年時間，但已經有一些相關的藥物正在開發中。一家初創公司，總部位於加利福尼亞州的INmune Bio公司，最近從阿爾茨海默病協會獲得了100萬美元的贈款，用於推進XPro1595，這是一種靶向神經炎症的藥物。該公司將於今年春季開始首次臨床試驗，治療18名患有輕度至中度阿爾茨海默病且也表現出炎症跡象的患者。該公司計劃測試血液、呼吸副產品和腦脊液，並進行腦部掃描，以尋找炎症標誌物的變化。首次試驗將僅探索XPro1595是否可以安全地降低炎症並改變抑鬱症和睡眠障礙等行為。公司執行長兼聯合創始人雷蒙德·特西表示，他預計即使在短短三個月的試驗中，這些指標也會有所改善。
避免阿爾茨海默病的最佳方法是防止它開始，這可能需要將腦部炎症降至最低，尤其是在晚年。預防措施早已眾所周知：健康飲食，充足睡眠，定期鍛鍊，最大限度地減少壓力，避免吸菸和酗酒。
你無法改變你的基因，但健康的生活方式將有助於控制你的遺傳，坦齊說，他與迪帕克·喬普拉合著了一本關於這個主題的書，《治癒的自我：徹底改變你的免疫力並保持一生健康的革命性新計劃》。“儘可能提高這個設定點非常重要。”