四十年前，斯蒂芬·豪瑟醫生的首批患者之一是一位年輕的哈佛法學院畢業生和白宮助手，她患有多發性硬化症，這種疾病像野火一樣在她的大腦中蔓延。她很快失去了說話、吞嚥和呼吸的能力。她在醫院病房的輪椅上結婚，身上插著呼吸管和餵食管，穿著婚紗。
“我們當時沒有任何藥物可以治療她，”豪瑟回憶道，他現在是加州大學舊金山分校威爾神經科學研究所所長。對於當時正處於神經病學培訓初期的這位年輕醫生來說，這是一個痛苦的時刻，他決定將自己的職業生涯奉獻給多發性硬化症研究。
週二晚上——經過數十年的徒勞嘗試、說服不相信的同事的努力以及曲折的藥物發現之路——瑞士製藥商羅氏控股有限公司宣佈，食品和藥物管理局已根據豪瑟的研究批准了其用於治療多發性硬化症的新藥。研究人員表示，這種藥物是對這種使人衰弱的疾病的其他療法的重大改進，這種疾病影響了超過 40 萬美國人，據一些估計，全球還有超過 200 萬患者。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
“這對我個人來說是非常有意義的，”豪瑟在談到這個決定時說。“這對多發性硬化症患者來說意義重大。”
這種名為 ocrelizumab 的藥物採取了與市場上十幾種其他多發性硬化症藥物不同的方法。它阻斷了豪瑟實驗室發現的在疾病中起關鍵作用的某些免疫系統細胞，稱為 B 細胞。其他藥物則針對免疫系統的 T 細胞，長期以來人們認為 T 細胞是多發性硬化症的主要罪魁禍首。
“這是一項重大的治療進展，”波士頓布萊根婦女醫院合作伙伴多發性硬化症中心主任哈羅德·L·韋納醫生說，他沒有參與與該藥物相關的研究。“它開啟了對多發性硬化症理解的全新領域。”
FDA 批准 ocrelizumab 用於治療原發進展型多發性硬化症，使其成為有史以來首個獲批用於治療最侵襲性疾病的藥物。它的特點是神經系統症狀逐漸惡化，尤其是行走困難，以及一些患者腰部以下癱瘓，約佔多發性硬化症病例的 10% 到 15%。
該決定主要基於一項 732 名患者參與的、羅氏贊助的臨床試驗的結果，該試驗表明，服用該藥物的原發進展型患者的殘疾惡化可能性降低了約 25%。
國家多發性硬化症協會研究執行副總裁布魯斯·貝博表示，雖然臨床益處“不大”，但有一種治療方法上市“意義重大”。 “我們沒有任何東西可以為原發進展型多發性硬化症患者提供。”
FDA 還批准了該藥物用於治療更常見的復發緩解型疾病，其特徵是炎症性發作，會引發諸如視力問題、腳部刺痛、虛弱和思維混亂等早期症狀。
在一個已經充斥著針對該型別多發性硬化症的昂貴藥物的市場中，羅氏公司將每年兩次輸注的年定價定為 65,000 美元。 2015 年發表在《神經病學》雜誌上的一項研究調查了大約十幾種改變復發緩解型疾病程序的多發性硬化症藥物中的九種，發現沒有一種藥物的定價低於每年 50,000 美元，這還不包括製藥公司的回扣。此後價格普遍上漲。
羅氏公司在披露該金額時承認了對藥品定價的擔憂，稱國家多發性硬化症協會最近指出，多發性硬化症藥物的價格幾乎是 12 年前的四倍。羅氏公司表示，其標價比 Rebif 低 25%，ocrelizumab 在導致批准的兩項主要研究中表現優於 Rebif。該公司表示，Rebif 的標價為每年 86,000 美元，並補充說，“行業需要開始扭轉”定價趨勢。
羅氏公司表示，該藥物將以品牌名 Ocrevus 銷售，將在兩週內提供給美國患者。
多發性硬化症是一種 自身免疫性疾病，當免疫系統失靈，攻擊身體自身的健康組織時就會發生。在多發性硬化症的情況下，是什麼引發了免疫系統仍然是一個謎，但對於大多數患者來說，它會導致髓鞘的炎症性攻擊，髓鞘保護神經以及從大腦到身體其他部位的訊號傳輸。
閱讀更多：治療嚴重多發性硬化症的新藥帶來了希望——以及有節制的期望
該疾病通常發生在 20 歲至 40 歲之間的人群中，在女性中更為常見。自從豪瑟在馬薩諸塞州總醫院遇到他的早期患者以來，藥物和治療策略已大大改進，但仍需要新的方法。
“這是年輕人最常見的神經系統致殘疾病，”豪瑟說。雖然許多患者在幾十年內表現良好，“但超過一半的患者在 10 年後病情惡化，儘管接受了治療。”
尋找新的罪魁禍首
當豪瑟在 1970 年代後期開始尋求更好的多發性硬化症療法時，普遍認為 T 細胞是多發性硬化症背後的唯一罪魁禍首。事實證明這是錯誤的。
T 細胞以及 B 細胞是免疫系統用來檢測、追捕和殺死病毒、細菌和其他傷害身體的“外來”入侵者的武器庫的關鍵組成部分。
對 T 細胞的關注部分源於研究人員長期使用以 T 細胞驅動的疾病實驗性變態反應性腦脊髓炎或 EAE 的小鼠模型來研究和開發治療該疾病的藥物。
與多發性硬化症一樣，EAE 的特點是大腦和脊髓炎症，但相似之處到此為止。豪瑟的導師，已故的哈佛神經學家雷蒙德·亞當斯醫生告訴他，這兩種疾病之間幾乎沒有相似之處。
“它看起來根本不像多發性硬化症，”豪瑟說。因此，他的首要任務是開發一種新的動物疾病模型。
花了十年時間，但最終他和他的實驗室提出了一種豚鼠大小的猴子，稱為狨猴，它能夠發展出看起來與人類版本完全相同的多發性硬化症。
“我們在藥物開發中的許多失敗都與無法重現人類疾病的臨床前模型有關，”豪瑟說。
然後，在一系列實驗中，他們試圖透過將髓鞘靶向 T 細胞轉移到動物體內來誘發該疾病。沒有成功。接下來，他們嘗試了 B 細胞產生的某些抗體。也沒有成功。最後，他們同時使用了 T 細胞和 B 細胞抗體。
“賓果，”豪瑟說。這些動物患上了多發性硬化症。
實驗表明，多發性硬化症不僅僅是由 T 細胞引起的，豪瑟的實驗室確定 B 細胞及其相關抗體是很有希望的新藥物靶點。但科學界尚未準備好接受這個新想法。
“希望能看到一絲效果”
起初，豪瑟的時機似乎很幸運。1997 年，當他的團隊的研究即將完成時，FDA 批准了首個針對 B 細胞的治療方法。這是一種基因工程抗體，稱為利妥昔單抗，來自基因泰克及其合作伙伴 Idec Pharmaceuticals Corp。
該藥物用於治療非霍奇金淋巴瘤，但其批准意味著可以現成獲得一種療法，以在多發性硬化症患者身上測試他們的 B 細胞假說。
閱讀更多：“對未來感到恐懼”：父親、女兒對抗不同形式的多發性硬化症
豪瑟和其他研究人員手持描述他們研究的期刊文章，向美國國立衛生研究院申請資助，以開展利妥昔單抗的人體試驗研究。
美國國立衛生研究院拒絕了。豪瑟說，他們被告知這個想法“在生物學上是不可信的”。他補充說，美國國立衛生研究院表示，如果他們以 T 細胞為目標，他們願意資助這項研究，但他們拒絕了。
“一旦我們在醫學上產生一個想法，有時我們就會非常緩慢地圍繞這個想法進行調整，”豪瑟說。
2001 年，他要求基因泰克資助這項研究。他說，最初，他在那裡也遇到了阻力。該公司召集了一個外部專家團隊來評估該提案，他們評估其成功的機會不到 15%。
但一些高層內部人士開始支援這個想法，2003 年，經過 18 個月的討論，基因泰克同意進行試驗。
就在做出決定的同時，來自東海岸的訊息傳來，多發性硬化症藥物的主要參與者 Biogen 已同意與 Idec 合併，從而獲得了 Idec 的利妥昔單抗權利。豪瑟說，與新的企業合作伙伴一起制定細節進一步推遲了研究的開始。
下一個障礙是 FDA，它也必須批准這項試驗。豪瑟和他的同事提出了一項為期一年的安慰劑對照試驗，每六個月輸注兩次利妥昔單抗。他們將衡量治療一年後透過 MRI 確定的治療對大腦中新的多發性硬化症病灶形成的影響。他們認為治療會對炎症產生逐步的影響，他們將需要至少一年時間才能看到該藥物是否有效。
但 FDA 表示，讓患有活動性復發型多發性硬化症的患者接受安慰劑治療一年是不道德的。相反，該機構只允許單次給藥。研究人員將不得不在短短 24 周後衡量其有效性。他們對成功的希望變得渺茫。
“我們希望能看到一絲效果，從而引導其他臨床試驗，”豪瑟說。
該研究招募了 104 名患者，其中 69 名接受了利妥昔單抗治療。真相大白的那一刻發生在豪瑟回憶起的 2006 年 9 月下旬一個清爽的星期五下午，當時研究人員“揭盲”了資料。他們所看到的讓他們震驚。
與安慰劑組相比，利妥昔單抗組患者的新腦病灶形成減少了 91%。豪瑟說，這種效果的大小在多發性硬化症中是“前所未有的”。該研究不僅表明 B 細胞是該疾病的關鍵參與者，而且表明當 B 細胞被藥物耗盡時，大腦炎症幾乎立即停止。
豪瑟說：“這是一記滿壘本壘打。”
需要進行更大規模的 3 期試驗才能獲得 FDA 批准，但他認為利妥昔單抗將在四年內（大約在 2010 年之前）提供給多發性硬化症患者。
閱讀更多：多發性硬化症基因發現的bold claim 遭到猛烈抨擊
基因泰克“有一種更好的分子”
基因泰克有其他想法。利妥昔單抗是一種老舊藥物，並且存在安全問題。
基因泰克神經科學集團醫療總監彼得·陳醫生在談到這項初步研究的結果時說：“我們認識到，這是多發性硬化症的一個非常重要的發現。” “它提供了第一個臨床證據，表明 B 細胞在該疾病中確實很重要。”
但“我們有一種更好的分子，更適合多發性硬化症。”
這種分子就是 ocrelizumab。
它比利妥昔單抗具有一個關鍵優勢，後者與早期技術開發的其他單克隆抗體一樣，由部分人蛋白和部分鼠蛋白組成。隨著時間的推移，一些患者會對鼠成分產生免疫反應，導致有問題的副作用或削弱藥物的益處。
相比之下，ocrelizumab 像大多數較新的基因工程藥物一樣，是完全人源化的，不太可能在患者中引發免疫反應。
豪瑟說，這些是基因泰克決定將治療多發性硬化症的賭注押在新藥上的原因之一。
他同意 ocrelizumab 可能會被證明是一種更好的藥物——無論對於基因泰克還是對於多發性硬化症患者而言。但他認為，這將進一步延遲 B 細胞療法應用於患者。
然後在 2009 年，又出現了一個威脅。長期以來持有基因泰克多數股權的羅氏公司採取行動收購了該公司的剩餘股份。豪瑟擔心，在不可避免的優先事項重置中，ocrelizumab 可能會被拋棄。
但在收購完成後，羅氏公司迅速宣佈，多發性硬化症專案將繼續推進。導致 FDA 批准的 3 期研究於 2011 年啟動。
結果，對於 復發型患者的研究，幾乎重現了 2006 年利妥昔單抗研究的“滿壘本壘打”結果，於 12 月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。
羅氏公司資助的兩項研究共涉及 1,656 名復發型多發性硬化症患者，結果顯示，與常用的 Rebif 治療相比，該藥物使此類患者的年複發率降低了近一半。與 Rebif 患者相比，大腦和脊髓中新病灶的形成（炎症的關鍵標誌）減少了 94% 以上。複發率的降低幅度為何沒有更明顯尚不清楚。
領導這兩項研究的豪瑟說：“我們從未有過如此成功地對抗新病灶的治療方法。” 它基本上“阻止了多發性硬化症的發展”。
豪瑟說，羅氏公司報銷了他與試驗相關的差旅費用，但他不接受市場上或正在開發中的多發性硬化症藥物公司的酬金或其他報酬。多年來，美國國立衛生研究院、國家多發性硬化症協會、各種基金會和慈善捐贈都支援了他實驗室的研究。
多發性硬化症專家表示，ocrelizumab 的價格、保險覆蓋範圍決定以及醫生和患者嘗試長期安全性資料有限的藥物的意願將影響該藥物在競爭激烈的市場中被採用的速度。
其他有效的多發性硬化症藥物，包括總部位於馬薩諸塞州劍橋市的 Biogen 公司的 Tysabri，已經對早期採用提出了警告。例如，Tysabri 特別有效，但在極少數情況下可能會導致一種潛在的致命性腦部疾病，稱為進行性多灶性白質腦病或 PML。這導致一些醫生在患者疾病的後期才開出某些治療方法。
PML 尚未在 ocrelizumab 的研究中出現，但研究人員表示，需要更長時間的隨訪才能更好地瞭解該藥物的長期療效和安全性。
該藥物的副作用通常是輕微的或與對照藥物相似，但研究表明，服用該藥物可能會略微增加患癌症的風險，醫生肯定會密切關注隨著該藥物的使用增加而帶來的這種擔憂。
布萊根婦女醫院的韋納說：“任何時候有新藥問世，你都想獲得一些經驗。” “但隨著時間的推移，[ocrelizumab] 可能會被接受並在許多患者中使用。”
如果復發緩解型疾病的初步療效和安全性結果在更長時間的隨訪後保持不變，並且該藥物在患者疾病早期使用，豪瑟認為新診斷的多發性硬化症患者將能夠“期待沒有嚴重殘疾的充實生活。”
ocrelizumab 對原發進展型疾病患者僅提供約 25% 的益處表明，不同生物學機制驅動著這種形式的多發性硬化症。這只是未來工作的一個例證。
對於這些患者，豪瑟說，“我們已經入門了，但我們還沒有到達那裡。”
B 細胞在多發性硬化症中的作用的驗證給多發性硬化症研究人員提出了一個有趣的問題。事實是，豪瑟說，在多發性硬化症病灶中發現的大多數免疫系統細胞都是 T 細胞。那麼 B 細胞在做什麼呢？
豪瑟懷疑他們正在“協調” T 細胞造成損害的過程。他補充說，許多其他多發性硬化症藥物，雖然被視為靶向 T 細胞，但也干擾 B 細胞。
“Ocrelizumab 的成功導致人們重新思考其他多發性硬化症療法可能如何發揮作用，”他說。