傳說吸血鬼不產生影子，不反射影像，並且——在現代版本的故事中——無法被照片、膠片或影片捕捉到。當然，吸血鬼只是神話。不幸的是，以某些類似方式行動的血吸蟲卻不是。這些傳染性蠕蟲棲息在人體靜脈中，以我們的血液為食。在寄生蟲病中，世界衛生組織將血吸蟲病（由這種蠕蟲引起的疾病）列為第二位，僅次於瘧疾，其衡量標準是它殺死和長期致殘的人數，以及它對國家社會和經濟發展的阻礙。而且，血吸蟲以它們自己的方式實現了隱身。相機可以捕捉到這些生物，但我們的免疫系統卻不能。
研究人員多年來一直在與血吸蟲的逃避性作鬥爭。他們一直在努力研製疫苗，以激發能夠迅速撲向寄生蟲的防禦，從而預防疾病，或者幫助身體清除現有感染。疫苗是全球根除這種疾病的必要且缺失的組成部分。到目前為止，結果令人失望。但像我這樣的血吸蟲研究人員感覺我們可能正處於一次巨大飛躍的開端。基因組專案正在揭示寄生蟲的DNA序列，科學家們開始開發強大的新工具來探測其分子秘密。這些武器可能有助於增強免疫力並加速疫苗的研發工作。
捕食人類
疫苗將有助於避免巨大的痛苦。大約2億人，主要在熱帶和亞熱帶國家，患有血吸蟲病，這意味著他們血液中攜帶著血吸蟲。在兒童中，持續感染會阻礙生長並導致認知缺陷。在任何人身上，它都可能導致貧血以及腸道、膀胱、脾臟和肝臟的損傷，從而導致從血性腹瀉和痙攣到危及生命的內出血和腎功能衰竭等症狀。血吸蟲病會大大降低一個人的工作能力，使個人和經濟都陷入癱瘓。
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當人們接觸到被不成熟血吸蟲形式汙染的水時，就會受到感染。這些不成熟的血吸蟲雖然沒有牙齒，但很容易降解並穿透人體皮膚，然後進入血管。在那裡，不成熟的寄生蟲發育成成年的吸血蠕蟲並交配，之後雌性開始產卵。
然後卵使情況變得更糟。每隻雌性每天產卵數百個，其中多達一半會滯留在各種器官中。如果不加以控制，它們會分泌致命劑量的毒素。免疫系統雖然通常無法消除蠕蟲，但會阻止急性致命性，儘管代價是造成自身的損害：它會引發疤痕組織的形成，這是疾病中器官損傷的主要原因。對卵的免疫反應顯然也有助於它們刺穿血管，這在腸道中使它們能夠進入糞便，從而排出體外繼續發育。侵入膀胱的卵也可能透過尿液排出。在水中，卵孵化；然後幼蟲出現並感染蝸牛。在蝸牛體內，血吸蟲進行無性繁殖，然後湧入水中，感染或再次感染新的受害者。
良好的衛生條件和蝸牛控制在許多國家限制了這種疾病。但在貧困地區，清潔用水仍然不可用，這種疾病仍然盛行。一種安全的抗血吸蟲藥物吡喹酮於1970年代被開發出來。它副作用很少，現在相對便宜；此外，單次治療即可清除感染。然而，再次感染經常發生，並且人們擔心血吸蟲會對這種藥物產生耐藥性。已經出現了一些血吸蟲病病例，需要高於正常水平的藥物才能清除——這可能是初期耐藥性的跡象。
正是由於對耐藥性的擔憂，並且由於預防始終是最好的良藥，衛生官員渴望在對抗寄生蟲的鬥爭中增加疫苗——如果能夠研製出實用且有效的疫苗。典型的疫苗會傳遞死亡或滅活的病原體，或由這些生物體產生的獨特分子片段（通常是蛋白質），以誘導免疫系統表現得好像發生了真正的感染一樣。該系統產生特異性識別疫苗中存在的分子的細胞；此後，其中一些細胞保持警惕，用針對識別目標的抗體分子和其他武器伏擊病原體，以防止威脅導致疾病。
研究人員最初並沒有預料到研製血吸蟲病疫苗會像現在這樣困難。蠕蟲的生命週期表明，這些寄生蟲對我們強大的免疫系統來說應該是軟目標。然而，事實證明它們絕非易事。
與敵人共泳
血吸蟲最初看起來應該是一個容易的目標的一個原因是，它們相對較大，並且不費力在體內尋找藏身之處。我的研究生第一次看到成年蠕蟲總是感到驚訝。這些生物學家熟悉可以在我們體內生存的微觀細菌和病毒，它們通常透過藏在細胞內或透過高速繁殖來戰勝免疫細胞來逃避免疫攻擊：一種病毒或細菌可以在感染過程中產生數百萬甚至數十億個後代。
另一方面，血吸蟲足夠大，可以用肉眼觀察到。成年蠕蟲長達一釐米。此外，第一天開始感染的蠕蟲與幾天、幾年甚至幾十年後存在的蠕蟲是相同的；在人體內，它們的數量不會增加，當然，除非發生新的感染。
而且進化為血吸蟲選擇了一個充滿敵意的家園。暴露在血液中似乎不是寄生蟲的理想棲息地。血液雖然營養豐富，但卻是所有免疫力的主要通道，而蠕蟲卻以某種方式避開了免疫力。
除了體型大且肆無忌憚之外，血吸蟲還具有其他特徵，表明如果條件合適，可以誘導免疫系統識別它們。身體對它們的卵的強烈反應就是這種可能性的一個跡象。更重要的是，構成蠕蟲的分子本身並沒有內在的免疫學隱身性。英國約克大學的R·艾倫·威爾遜及其同事，以及其他研究小組，已經證明，如果用高劑量的輻射致命地損傷血吸蟲，然後將其引入實驗動物體內，垂死的寄生蟲確實會誘導強大的免疫力。實際上，它們可以作為有效的疫苗，保護動物免受隨後數百隻健康血吸蟲的攻擊。不幸的是，使用類似製備的蠕蟲為人類接種疫苗是不切實際的。
然而，這項動物實驗鼓勵了人們的希望，即可以使用單一的血吸蟲分子或選定的分子混合物作為基礎，廉價且大量地製造疫苗。三種不同的血吸蟲物種占人類疾病的絕大多數——曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲和日本血吸蟲——因此理想的疫苗應該對所有三種都有效。然而，目前，研究人員正專注於尋找一種可以抵禦一種物種感染的疫苗，然後再嘗試一舉擊倒所有物種。
迄今為止，幾種血吸蟲分子已被探索作為疫苗，但沒有一種被證明非常有效。然而，有一種疫苗表現良好，足以進入大型III期臨床試驗——產品上市前的最後階段人體試驗。這種疫苗由法國里爾巴斯德研究所開發，包含1987年發現的一種蛋白質的埃及血吸蟲版本：谷胱甘肽S-轉移酶。該領域的所有研究人員都希望這種製劑能夠成功，但與此同時，尋找其他有希望的疫苗候選者的工作仍在繼續。
蠕蟲的策略
當然，如果我們想要開發能夠克服這種傾向的疫苗，瞭解血吸蟲通常如何逃避免疫檢測非常重要。寄生蟲有幾種策略可以解釋它們對我們防禦系統的看似隱身性。其中之一是它們配備了各種分子，這些分子可能使它們能夠停用或“矇蔽”免疫系統。例如，伊利諾伊大學的卡利亞納桑達拉姆·拉馬斯瓦米及其同事已經表明，至少在試管中，一些血吸蟲分子可以抑制免疫細胞的增殖或誘導細胞死亡。
此外，一些新發現的血吸蟲基因看起來像人類基因，這些基因在免疫細胞中被啟用。其他基因編碼受體或停靠位點，這些受體或停靠位點與結合稱為細胞因子（控制免疫細胞活動的小分子）或激素（在更遠的距離上傳遞細胞間資訊的分子）的人類受體密切相關。寄生蟲從攔截有助於我們身體對感染做出反應的訊號分子中獲益是合乎邏輯的。蠕蟲大概使用它們的受體來本質上監視細胞間的對話，以獲取有關其環境狀態的資訊，並在免疫細胞有機會攻擊之前準備對抗措施。
血吸蟲還擁有看似隱身的外衣：一種稱為皮層的異常覆蓋物。大多數寄生蟲都被一層油性膜覆蓋。除了這層膜之外，皮層的外部還具有第二層外部膜，這有助於寄生蟲的隱藏能力。皮層為蠕蟲在我們的血液中遷移提供了充分的保護，但在科學家手中，它卻非常脆弱和模糊。這種脆弱性使得即使是關於皮層生物學的基本問題也很難回答，例如哪些蛋白質存在於其中，以及是否有任何蛋白質從其表面突出。最後一個問題引起了疫苗設計者的極大興趣，因為大多數成功疫苗的目標是病原體外部出現的蛋白質或其他分子。
不過，我們確實知道，這種外層實際上可以從血液中獲取人類分子。例如，可以檢測到我們自己的血型分子（確定熟悉的A、B等血型）附著在蠕蟲表面。一種有爭議的觀點是，這些盜取的人類分子可以充當偽裝，掩蓋寄生蟲自身的分子，使其對免疫監視不可見。
我們自己的策略
幾十年來，研究人員一直試圖使用經典的分子生物學工具來刺穿這種令人印象深刻的消失技巧盔甲：一個接一個地分離血吸蟲蛋白質及其基因，然後試圖辨別蛋白質的功能並將這些分子轉化為有效的疫苗。現在，新技術及其實現的方法可能會加速這一緩慢而細緻的過程。
如果擁有蠕蟲所有蛋白質的目錄，將大大加速克服已知和尚未發現的血吸蟲逃避行為。因此，血吸蟲研究人員一直渴望破譯該生物體的基因組，即它用作構建其包含的每種蛋白質的藍圖的完整DNA程式碼序列。
但與這些生物體的許多其他方面一樣，這個目標最初被證明是難以捉摸的。首先，血吸蟲基因組——包含超過3億個核苷酸鹼基對（DNA的單位）——是生物學家迄今為止嘗試測序的最大的寄生蟲基因組。（相比之下，瘧原蟲瘧原蟲的基因組序列小10倍以上。）同樣令人望而生畏的是，發現幾乎一半的基因組是由重複的DNA序列組成的，這些序列沒有已知的功能。對於研究人員來說，這種“垃圾”DNA使得獲得完整的序列變得更加困難。
儘管如此，在現在位於西南生物醫學研究基金會的菲利普·T·洛弗德牽頭的國際努力中，曼氏血吸蟲的基因組最近已被測序，並且該序列已線上提供供所有人分析。中國國家人類基因組研究中心（上海）正在接近列出日本血吸蟲所有活性基因。
揭示完整的血吸蟲基因組的一個巨大優勢是，現在可以在該生物體整個遺傳背景的背景下看到每個基因。例如，我們已經瞭解到，寄生蟲具有疫苗可能靶向的某些蛋白質的多個版本；這種多樣性可能使血吸蟲能夠發揮作用，儘管存在疫苗誘導的免疫活性——透過使用非靶向版本。基因組分析現在可以識別此類蛋白質共有的共同結構特徵，以便可以將這些特徵納入疫苗中，從而防止蠕蟲逃避免疫攻擊。
澳大利亞昆士蘭醫學研究所的亞歷克斯·盧卡斯及其同事以另一種方式利用了完整的基因組序列。他們篩選了基因組，尋找其特徵表明編碼蛋白質可能從皮層突出的基因。從篩選中出現的所謂四次跨膜蛋白分子具有由油性氨基酸組成的長結構域，預計這些結構域將跨越外膜的油性表面，從而在表面上留下兩個蛋白質環。最近，盧卡斯的研究小組報告說，當使用兩種新發現的蛋白質TSP-1和TSP-2為小鼠接種疫苗時，動物體內成年蠕蟲和卵的數量顯著減少；對於TSP-2，減少幅度超過一半。該小組隨後表明，在極少數情況下，推測對血吸蟲具有抵抗力的人——儘管多年已知暴露於寄生蟲，但仍避免感染——其血液中含有針對TSP-2的抗體。相比之下，那些慢性感染者沒有可檢測到水平的這些抗體。這一發現表明，識別TSP-2是罕見的、對血吸蟲的自然免疫力的組成部分，並且該蛋白質也可能有助於引發疫苗中的保護性免疫。
澳大利亞小組的工作令人鼓舞，還有另一個原因。人們可能會合理地懷疑，在感染期間未能引起人體免疫反應的分子是否能夠在作為疫苗遞送時做到這一點。然而，盧卡斯小組和其他人已經在小鼠身上證明，如果以正確的方式將這些分子呈現給免疫系統，它們有時確實可以引發強烈的保護性反應。
在檢查血吸蟲基因組的同時，研究人員正在努力瞭解寄生蟲產生的蛋白質的功能。這些資訊可以幫助確定哪些蛋白質可能是最合理的疫苗候選者。例如，蠕蟲始終需要在人體內生存或產卵的分子可能是有用的，因為針對它們的免疫反應原則上應該對寄生蟲致命或限制破壞性的卵產生。
發揮功能牌
幾年前，對蛋白質功能的瞭解使塔夫茨大學卡明斯獸醫學院的查爾斯·舒梅克和我找到了看起來很有希望作為疫苗成分的蛋白質。這些蛋白質參與匯入營養物質，如糖和氨基酸。血吸蟲浸泡在血液中時，不僅透過嘴吞噬食物，還透過皮層直接吸收許多營養物質，並且它們需要營養物質匯入蛋白才能實現此目的。我們也知道，為了正常工作，這些蛋白質必須與宿主的血液直接接觸。這些分子作為疫苗靶標可能非常有吸引力，因為引發針對它們的免疫力既可以對寄生蟲進行破壞性攻擊（因為這些蛋白質在其表面），又可以阻止其從血液中吸收食物的能力。
對功能的關注也提高了利用寄生蟲分泌的蛋白質製造疫苗的可能性。乍一看，這個想法似乎很愚蠢：針對這些分子的免疫反應實際上會錯過目標，因為這些分子會從蠕蟲體上飄走。但是，如果免疫系統成分與這些因子結合，從而阻止分泌物發揮對寄生蟲重要的作用，則疫苗可能會降低蠕蟲的存活率或其引起疾病的能力。顯而易見的下一步是逐個關閉分泌基因，看看哪些基因是最需要的，因此將是這種方法的最佳候選者。
直到最近，關閉基因的標準工具在血吸蟲中不起作用。但是，我的實驗室和威斯康星大學麥迪遜分校的蒂姆·吉野實驗室從2006年諾貝爾獎獲得者斯坦福大學的安德魯·Z·法爾和馬薩諸塞大學醫學院的克雷格·C·梅洛的書中吸取了經驗，並開發了使用一種稱為RNA干擾的技術來沉默特定血吸蟲基因的方法[參見“基因組的審查者”，作者：納爾遜·C·劉和戴維·P·巴特爾；《大眾科學》，2003年8月]。因此，現在可以沉默分泌蛋白和其他血吸蟲蛋白的基因，以探測其功能。
展望未來，疫苗研究人員將擁有其他新工具來揭示血吸蟲蛋白質的功能、它們的位置以及它們在寄生蟲生命週期中的產生時間。值得注意的是，喬治·華盛頓大學的保羅·布林德利、德國杜塞爾多夫大學的克里斯托夫·格雷維爾丁和賓夕法尼亞大學的愛德華·皮爾斯正在開發基因工程改造蠕蟲的方法，從而可以將獨特的標籤新增到選定的寄生蟲蛋白質中；這些標籤將使科學家能夠輕鬆跟蹤蛋白質的產生和位置。除其他優點外，這項技術可以解決哪些蛋白質通常存在於皮層中並從其表面突出的問題。採取另一種方法，包括威爾士大學的卡爾·霍夫曼領導的各種研究小組，已經建立了稱為DNA微陣列（通常稱為基因晶片）的裝置，這些裝置可以揭示在每個發育階段哪些血吸蟲基因混合物被啟用。
研究寄生蟲的許多新方法可能會產生超出疫苗思路的益處。例如，瞭解這種生物體的完整遺傳組成應該有助於確定血吸蟲特有的且對其生存至關重要的蛋白質；然後可以找到作用於這些蛋白質以擊敗蠕蟲的新型藥物。當然，從所有這些新知識和技術到有效的疫苗或治療方法的道路並非一帆風順或確定無疑。成功將取決於研究人員的智慧、直覺、運氣和政府及基金會提供的資金水平。但令人興奮的是，血吸蟲研究人員正在朝著幾年前甚至沒有出現在地圖上的方向前進。