女性壓力——更快、更強的反應

想想你上次感到有壓力是什麼時候。你的心率加快了嗎？你的呼吸變得短促而急促了嗎？也許你的肌肉繃緊了，你變得更加警覺？大腦會促使所有這些生理變化，以幫助我們在面對潛在的危及生命的情況下生存。但是，當這種反應被不恰當地或持續地啟用時，它可能會變得危險。事實上，研究已將不受控制的壓力與廣泛的健康問題聯絡起來，從心臟病和糖尿病到抑鬱症和創傷後應激障礙（PTSD）。

流行病學分析表明，女性患與壓力相關的精神疾病的可能性大約是男性的兩倍。一直以來的大問題是：為什麼？一些專家認為，文化因素至少在一定程度上對此負有責任。例如，女性可能比男性更願意尋求精神疾病的幫助，這使得她們的病例更有可能被統計在內。但是，來自動物研究的證據表明，生物學也可能發揮重要作用。科學家們正在揭示男性和女性大腦對壓力的反應和適應方式的顯著差異。

這一見解由來已久。從歷史上看，科學家們幾乎完全研究雄性動物——即使是在調查似乎在女性中更頻繁發生的疾病時也是如此。原因之一是許多研究人員擔心，波動的卵巢激素會使他們的研究複雜化，混淆他們的資料，並需要更多的受試者或更多的時間，從而增加費用。最近的調查已經否定了這種推理——從雌性動物收集的資料並不比雄性動物的資料更具變異性——但動物研究中的男性偏見仍然存在。

支援科學新聞報道

如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們今天世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。

為了解決這個問題，美國國立衛生研究院於2016年在美國啟動了一項計劃，要求進行動物研究的科學家將性別作為其研究中的一個生物學變數，透過研究雄性和雌性動物。因此，研究慢性壓力的研究人員更有可能瞭解它如何影響兩性的健康——這項工作可能為心理疾病帶來更有效、針對性別的治療方法。事實上，一些最有希望的新療法正在研究中——包括催產素治療焦慮症和氯胺酮治療抑鬱症——似乎在女性和男性身上有非常不同的效果。

女性壓力

科學家用來探索壓力影響的動物模型有很多形式。一些研究人員讓齧齒動物暴露於某些有壓力的事物——也許是短暫的束縛或他們已經對動物進行條件反射以將其與輕微電擊聯絡起來的聲音——連續幾天。其他人則透過基因工程和其他技術改變動物大腦中與壓力相關的化學物質（如糖皮質激素或促腎上腺皮質激素釋放因子 (CRF)）的水平。無論採用何種方法，這些操作中的許多似乎都會在女性身上產生更快、更強的反應。我們才剛剛開始瞭解原因。

事實證明，參與壓力反應的最基本細胞過程在兩性之間存在差異。例如，神經科學家喬治亞·E·霍德斯當時在西奈山伊坎醫學院斯科特·魯索實驗室工作，她進行了一項研究，其中她和她的同事在幾周內對雄性和雌性小鼠施加壓力。他們注意到，雄性小鼠需要21天才能增加焦慮和抑鬱樣行為，而雌性小鼠僅需6天即可產生相同的反應。為了尋找解釋，他們將目光投向伏隔核，這是一個參與尋找獎勵和愉悅活動的腦區。該區域正常大腦訊號傳導的紊亂被認為會導致快感缺失，或無法體驗快樂，這是抑鬱症和各種其他與壓力相關的疾病的常見症狀。

在伏隔核內，霍德斯發現了Dnmt3a（DNA甲基轉移酶3a）基因調控中的性別差異。在經歷為期六天的壓力源時期後，它在雌性小鼠中的表達高於雄性小鼠。該基因編碼一種酶，該酶以阻止其他基因被讀取並用於製造蛋白質的方式改變細胞的DNA。為了確定Dnmt3a在慢性壓力中的作用，霍德斯去除了雌性小鼠伏隔核中的該基因。沒有它，雌性變得更具韌性，並且反應更像雄性小鼠。這些發現表明，雌性小鼠在僅短暫暴露於壓力後，Dnmt3a 表達就會增加，然後阻止其他促進壓力復原力的蛋白質。有趣的是，研究人員正在開發抑制DNMT酶的藥物來治療某些癌症。因此，類似的藥物可能有助於治療與壓力相關的疾病，尤其是在女性中。

基因表達的變化並不是大腦中觀察到的唯一性別差異。當我還是博士後研究員時，我的導師，費城兒童醫院的神經科學家麗塔·J·瓦倫蒂諾和我發現了對CRF（一種有助於啟動身體對壓力的生化反應的激素）作出反應的受體中的性別差異。雖然許多腦區都有CRF受體，但我們專注於藍斑，這是一個負責改變我們的覺醒水平（從昏昏欲睡到完全清醒）的結構。在壓力事件期間，CRF湧入藍斑，在那裡它與CRF受體結合，使動物保持高度警惕。通常，這些受體位於腦細胞的外表面，等待CRF訊號。然而，隨著CRF水平升高，受體從細胞膜遷移到其內部，有效地離線。人們認為這個過程可以保護腦細胞免於過度啟用。

我們發現，在雄性齧齒動物中，CRF受體在暴露於標準壓力源後會縮回到神經元內部。在經過基因改造以過度表達CRF的雄性齧齒動物中，受體也會縮回。然而，在雌性齧齒動物中，受體停留在細胞膜上，在那裡它們可以對高CRF水平保持敏感。結果表明，CRF可能比男性更增加女性的喚醒和警覺性。在某些情況下，這種差異實際上可能是適應性的：在壓力事件期間保持完全開啟可能是一件好事。但是，該系統的過度啟用也可能導致過度喚醒，這是一種破壞性狀態，在人類中，會導致失眠、注意力不集中和不恰當的“緊張感”。

PTSD和抑鬱症患者可能會表現出高水平的CRF和這些過度喚醒的症狀。因此，如果人類CRF受體也存在類似的性別差異，則可能有助於解釋為什麼女性更易患PTSD和抑鬱症。然而，這種差異可能很難證明。當對人腦進行成像時，技術限制使得難以檢測分子變化，例如CRF受體定位。但是，我們有其他理由相信，女性（如雌性小鼠）可能對CRF更敏感：將其注射到血液中會導致女性的應激激素比男性升高得更多。

激素的影響

這些差異從何而來？新興研究表明，男性和女性天生具有不同的基因組——以及子宮內和青春期的激素激增，這兩者都會永久性地改變發育中的大腦。此外，睪酮、雌激素和孕酮水平的波動可以調節成年人的大腦功能。在我於天普大學的實驗室中，我們透過觀察強迫性梳理行為評估了這些迴圈激素在調節齧齒動物對高水平CRF的行為反應中所起的作用。

當大鼠強迫性地舔舐自己的皮毛，有時甚至達到禿頭的程度時，這被認為是高度焦慮狀態的反映。強迫性梳理行為可能是一種自我安慰的形式。我們發現，當我們向大鼠注射CRF以誘導壓力時，雌性大鼠比雄性大鼠表現出更多的強迫性梳理行為。此外，梳理的量會隨著雌性動情週期的程序而變化，這與人類的月經週期相似，但僅持續四到五天。在卵巢激素（包括雌激素和孕酮）達到峰值的週期階段，CRF甚至引發了更多的強迫性梳理行為，這表明激素以某種方式放大了CRF的作用。

梳理行為等行為反應利用了許多腦區。因此，為了解釋雄性和雌性大鼠之間梳理行為的差異，當時在我實驗室的研究生金伯利·維爾謝利斯推測，CRF可能會啟用它們大腦中不同的迴路。為了驗證這一想法，她檢查了腦切片中的cFos，這是一種僅在腦細胞開啟時才表達的蛋白質。然後，我們對細胞啟用模式進行了統計比較。我們的分析表明，CRF在兩性中都激活了不同的腦區，但模式不同——尤其是在雌性動情期（雌性雌激素和孕酮水平最高時）的雄性和雌性之間。

基於性別的處方

這些性別差異並非微不足道。當我們尋找更好的壓力相關精神疾病的治療方法時，至關重要的是我們要考慮到這些差異。迄今為止，潛在的療法最常在雄性齧齒動物中進行篩選。但是，相同的化合物在雌性中可能具有非常不同的效果。例如，神經科學家布萊恩·特雷納和邁克爾·Q·斯坦曼當時都在加州大學戴維斯分校，他們在雄性和雌性小鼠中測試了一種假定的療法催產素。由於這種激素可以促進哺乳動物的社會聯絡，因此科學家們推測，以鼻腔噴霧劑的形式將其施用於人可能會減少社交焦慮和迴避，並改善社交線索處理方面的缺陷，這是在一些患有與壓力相關的精神疾病的人身上看到的問題。他們的研究小組發現，鼻內催產素確實可以減輕雄性小鼠的焦慮，但它在某些條件下會使雌性小鼠更加焦慮。我們需要確保催產素噴霧劑不會在女性中引起類似的副作用。

氯胺酮提供了另一個例子。這種通常用作麻醉劑的藥物會阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體，這是一種可以調節許多過程的蛋白質，包括壓力反應的各個方面。它作為一種潛在的抑鬱症療法引起了廣泛的關注，因為與傳統的抗抑鬱藥可能需要數週才能產生任何益處不同，低劑量的氯胺酮可以快速減輕症狀，有時在單次輸注後即可見效。不幸的是，高劑量的氯胺酮會導致譫妄、幻覺和“靈魂出竅”的體驗（這就是為什麼它也是一種流行的娛樂性藥物）。

研究人員一直在雄性動物中研究氯胺酮，以開發更有針對性的抑鬱症療法。然而，在2013年，佛羅里達州立大學醫學院的神經科學家穆罕默德·卡巴傑和當時在他實驗室的研究生妮可·卡里爾也在雌性大鼠中測試了氯胺酮。他們發現，在雌性中緩解抑鬱樣症狀所需的氯胺酮劑量更少，而且這不僅僅是體重差異的問題。相反，似乎有一種不同的生物學機制在起作用。如果這些相同的差異存在於人類中，那麼研究具有氯胺酮樣特性的新藥的研究人員可能需要為男性和女性開發單獨的療法。研究人員繼續評估氯胺酮的長期安全性和有效性，這些研究很可能會揭示，與雌性大鼠一樣，女性應該接受較低的劑量。（2019年，美國食品藥品監督管理局批准了一種名為艾司氯胺酮的氯胺酮樣藥物，用於治療難治性抑鬱症。）

我們不知道為什麼男性和女性會進化出不同的生物學壓力反應。一種可能性是，雌性動物保護弱勢幼崽可能透過能夠保持高度警惕和周圍環境的意識而受益——她的幼崽也是如此。這種優勢可能超過與壓力敏感性增加相關的下游風險，例如更容易患抑鬱症和焦慮症。然而，需要進行研究來調查這個想法。

當我們致力於將雌性動物納入研究時，我們不僅可以更多地瞭解在女性中更常見的疾病，還可以更多地瞭解在男性中更常診斷出的疾病，例如自閉症和注意力缺陷多動障礙。在這種情況下，觀察女性的大腦差異可能會揭示賦予更大韌性的因素。隨後可能會出現針對兩性的更有針對性的治療方法。

越來越清楚的是，傳統上只研究雄性動物的方法是有缺陷的。事實上，我們過去在藥物開發研究中對雄性動物的依賴可能至少部分解釋了為什麼女性報告的不良藥物反應比男性更多。這種做法也可能使對女性非常有效的藥物永遠無法上市。好訊息是，由於促進雄性和雌性動物研究的新努力，變革正在進行中。