2010 年 5 月 3 日上午，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 的三名特工突擊搜查了 Cetero Research 公司位於休斯頓的辦事處，該公司為全球製藥公司進行研究。
首席特工帕特里克·斯通現已從 FDA 退休，在過去十年中曾多次到訪休斯頓實驗室進行例行檢查。但這次不同。他的團隊來此是為了調查一名前僱員的指控，該指控稱該公司篡改記錄並操縱測試資料。
當斯通向測試機構總裁秦納·帕米迪解釋調查的嚴重性時，這位 Cetero 高管打了一個簡短的電話。片刻之後，員工們推來了八輛平板車，每輛車都堆滿了雙層檔案箱。這些檔案代表了大約 1400 項藥物試驗的五年資料。
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斯通說，帕米迪直言不諱地承認，實驗室的大部分工作都是欺詐性的。“你們抓到我們了，”斯通回憶起他說。
部分基於檔案箱中的記錄，FDA 最終得出結論，該實驗室的違規行為“令人震驚”且普遍存在，以至於 2005 年 4 月至 2009 年 8 月期間在那裡進行的的研究可能毫無價值。
健康威脅可能很嚴重：大約 100 種藥物，包括複雜的化療化合物和成癮性處方止痛藥，至少部分是根據 Cetero 休斯頓實驗室受汙染的測試結果在美國獲准銷售的。絕大多數（81 種）是品牌藥的仿製藥，Cetero 科學家經常對這些仿製藥進行關鍵測試，以確定這些仿製品在體內的作用是否與原研藥相同。例如，其中一種仿製藥是布洛芬，一家美國最大的連鎖雜貨店在 FDA 收到其安全保證之前，以凝膠膠囊的形式銷售了數月。
其餘的是需要大量研究才能獲得批准的新藥，FDA 表示 Cetero 的測試很少是至關重要的。
斯通說，他預計 FDA 會迅速採取行動，強制進行新的測試，並公開警告患者和醫生。
然而，該機構決定悄悄處理此事，在幾乎沒有公開披露其發現的情況下評估這些藥物。它沒有將任何藥物從市場上撤回，即使是暫時的，而是讓消費者服用布洛芬和其他它不再確定安全有效的藥物。直到今天，一些藥物仍然在市場上銷售，儘管 FDA 沒有額外的科學證據來支援這些藥物的安全性和有效性。
相比之下，FDA 的跨大西洋同行，歐洲藥品管理局 (EMA) 已將七種 Cetero 測試過的藥物從市場上撤回。
FDA 在加強藥物背後的科學依據方面也行動遲緩。FDA 曾兩次宣佈，它要求製藥商重複、重新分析或審計 Cetero 的許多測試，並將他們的調查結果提交給該機構。該機構兩次都設定了最後期限，但它允許一些公司逾期未提交。
今天，在最後一個截止日期到期六個月後，以及在 Cetero 的不當行為被發現近三年後，FDA 僅收到了 53 種藥物的所需提交材料。該機構表示，大多數公司都按時提交了材料，但承認“少數公司尚未提交新的研究。”
該機構表示，其他公司沒有提交新的研究，因為他們已將藥物完全從市場上撤回。
就 FDA 而言，它僅完成了對已收到的 53 份提交材料中的 21 份的審查，這增加了患者今天正在服用藥物的可能性，而 FDA 明天可能會將這些藥物從市場上撤回。
直到今天，該機構仍拒絕透露其正在重新評估的藥物名稱，理由是這樣做會暴露“機密商業資訊”。ProPublica 設法確定了五種藥物，這些藥物使用了 Cetero 的測試來幫助獲得 FDA 批准。
FDA 官員為該機構對 Cetero 案件的處理方式辯護，稱其謹慎且科學合理，並指出該機構沒有發現任何原研藥與其仿製藥之間存在差異，也沒有跡象表明任何患者受到了傷害。
“要重做所有這些工作，撤回藥物，並對大量藥物的公眾和醫療服務提供者發出警報，這並非易事，”FDA 藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德科克說。“這會產生後果。重複研究需要人體實驗，而這並非完全沒有風險。”
伍德科克補充說，該機構的風險評估發現，Cetero 測試的藥物可能造成的危害“非常低”，她表示，這一評估已被該機構已完成審查的藥物中沒有發現任何問題這一事實“證實”。
她拒絕釋出風險評估或詳細說明其設計。該機構隨後發表宣告，將評估描述為“流動的”和“持續進行的”。FDA 也沒有釋出其 21 份已完成的審查報告，ProPublica 已要求查閱這些報告。
一些專家表示，透過在 Cetero 案件中隱瞞如此多的資訊，FDA 未能履行其對公眾的義務。
“如果科學研究存在問題，就像本案中的情況一樣，那麼 FDA 對這些問題的審查就需要透明，”大衛·凱斯勒說，他曾在 1990 年至 1997 年期間擔任 FDA 局長，現在是加州大學舊金山分校的教授。他表示，公開其審查結果將使醫療界“瞭解該機構採取行動的依據”。“FDA 在這裡可能是正確的，但如果它想獲得公眾的信任，就應該保持透明。否則，這就像一個黑匣子。”
另一位不願透露姓名的前 FDA 高階官員也認為 FDA 行動過於緩慢且偷偷摸摸。“他們將一切都隱藏在黑暗中。這根本不透明，”他說。
相比之下，歐洲藥品管理局公開說明了其審查的所有藥物背後的科學依據。EMA 在回覆質詢時表示，其政策是公開“所有正在審查藥物的利益風險平衡的審查程式”。
伍德科克駁斥了與 EMA 的比較。“歐洲的藥物數量較少，”她說，“而且他們可能沒有像我們那樣與該公司進行廣泛的談判和調查。”
她說，如果 FDA 認為存在公共健康風險，它會披露更多資訊，包括藥物名稱。“我們認為這沒有上升到應該通知公眾的程度，”她說。“我們認為這會導致誤解和不當行為。”
在對凱斯勒的評論的書面回應中，FDA 表示，“鑑於 FDA 對此類或任何型別的調查的法律保護，我們已儘可能地保持透明。問題不是缺乏透明度，而是難以解釋為什麼我們在 Cetero 發現的問題，從表面上看，這些問題在患者風險方面似乎非常重要，但幸運的是，事實並非如此。”
儘管如此，FDA 的保密性還是產生了其他影響。Cetero 的一些可疑研究未經質疑地進入了醫學界賴以生存的同行評議科學文獻。在一個案例中，一位研究人員和一位期刊編輯告訴 ProPublica，他們不知道 Cetero 的測試受到了質疑。
Cetero 在與 FDA 的通訊中承認存在不當行為。Cetero 的前律師馬克·謝因森在一次採訪中承認，休斯頓工廠的化學家犯了欺詐行為，但表示問題僅限於已被解僱的六人。
“仍然沒有證據表明任何測試結果……是錯誤的、不準確的或不正確的，”他說。謝因森稱 FDA 的行動是“過度反應”，並表示這些行動導致了 Cetero 及其後繼公司的倒閉。
2012 年，該公司申請破產法第 11 章保護，並以新名稱 PRACS Institute 重組。PRACS 反過來在今年 3 月 22 日申請破產。PRACS 發言人表示，該公司已於 2012 年 10 月關閉了休斯頓工廠。
提供檔案箱的 Cetero 高管帕米迪拒絕置評。
至於前 FDA 調查員斯通，他說他對該機構的決定感到不安。
“他們本可以做得更多，”他說。“他們本應該做得更多。”
“我們應該被告知”
透過交叉核對美國和歐洲的公共記錄，包括監管檔案、科學研究和民事訴訟，ProPublica 能夠確定一些因 Cetero 休斯頓實驗室進行的測試而進入美國市場的藥物（參見圖表）。沒有證據表明患者因這些藥物受到傷害；FDA 表示，在 Cetero 測試過的藥物中，尚未檢測到副作用或缺乏療效的報告增加。
當然，僅僅因為一項關鍵研究被認為可能不可靠，並不意味著藥物不安全或無效。但這確實意味著 FDA 批准該藥物的科學依據已被削弱。
學術專家表示，風險是真實存在的，尤其是對於血液稀釋劑和抗癲癇藥物等必須以非常具體的劑量給藥的藥物。仿製藥已知與品牌藥的作用不同（參見隨附報道）。
沒有跡象表明仿製布洛芬凝膠膠囊傷害了任何人，但它們的案例表明，FDA 讓一種藥物在市場上銷售了幾個月，而沒有確認該藥物與品牌藥等效。
這些膠囊由 Banner Pharmacaps 製造，並由 Supervalu 銷售，Supervalu 是一家雜貨公司，在美國各地運營或授權經營 2400 多家商店，包括 Albertson's、Jewel-Osco、Shop 'n Save、Save-A-Lot 和 Shoppers Food & Pharmacy。
Cetero 進行了關鍵分析，以證明這些膠囊與其他形式的藥物等效。該藥物的製造商 Banner 表示，FDA 於 2011 年 8 月首次向其通報了 Cetero 存在的問題。FDA 要求製藥公司重做 Cetero 的許多測試，但 Banner 的一位發言人在一封電子郵件中寫道，“我們沒有收到 FDA 關於召回或以其他方式中斷該產品生產的指令。”
Banner 表示，它在另一家研究公司重複了受汙染的 Cetero 測試，FDA 表示它在 2012 年 1 月收到了新的資料——在 FDA 知道該藥物在市場上銷售但沒有可靠的科學依據的情況下，至少存在五個月的空白期。
FDA 發言人在一封電子郵件中寫道，該機構發現 Banner 提交的新研究“可以接受”，並告知 Banner 它沒有其他問題了。
Supervalu 的一位發言人告訴 ProPublica，它從供應商處購買了布洛芬，供應商向這家雜貨公司保證“該產品沒有問題”。
根據美國和歐洲的記錄，另一種根據 Cetero 陷入困境的休斯頓實驗室的研究而獲得批准的藥物是一種名為 Temodar for Injection 的化療藥物。
Temodar 最初於 1999 年作為膠囊劑獲得批准，用於對抗侵襲性腦癌——多形性膠質母細胞瘤。然而，一些患者無法耐受口服藥物，因此製藥商先靈-葆雅決定生產靜脈注射劑型的藥物。
為了獲得 Temodar for Injection 的批准，FDA 要求進行一項所謂的“關鍵”測試，比較已確立的 Temodar 膠囊劑型與直接注射到血液中的劑型。
Cetero 休斯頓進行了這項測試，比較了服用膠囊劑型患者的血液樣本與接受注射劑型患者的血液樣本，以確定相同劑量的藥物是否到達血液中。這項測試至關重要，尤其是在 Temodar 的情況下，因為存在關於注射劑型的正確給藥方案的問題。如果進入血液的藥物太少，癌症可能會繼續不受控制地生長。如果進入的藥物太多，藥物的副作用可能會更糟。
根據歐洲藥品管理局的檔案和FDA 記錄顯示，Cetero 在 2006 年 9 月至 2007 年 10 月期間進行了該測試，並且同一測試被用於在美國獲得批准。
2011 年，FDA 通知了收購了先靈-葆雅的默克公司，關於 Cetero 測試存在的問題。2012 年 4 月，FDA 公開宣佈，Cetero 在進行 Temodar 工作期間所做的分析必須重做。但據默克發言人羅納德·羅傑斯稱，FDA 沒有要求默克公司提供任何額外的分析來取代這項有問題的研究。
FDA 拒絕回答有關 Temodar 案件的具體問題，稱這樣做會洩露機密商業資訊。但伍德科克表示，在某些情況下，製藥商已向 FDA 提交了替代測試結果，這些結果使該機構確信，對於特定藥物，無需重新測試。
FDA 從未將 Temodar for Injection 從市場上撤回。歐洲藥品管理局也讓注射劑型的藥物繼續在市場上銷售，但這兩個機構處理其決定的方式截然不同。
EMA 已公開闡述了證據——包括非 Cetero 進行的研究——說明了為什麼它認為注射藥物的益處大於其風險。但在美國，FDA 一直保持沉默。直到今天，Temodar 的標籤——FDA 傳達藥物風險和益處的最重要方式——仍然顯示來自可疑的 Cetero 研究的資料。（至少另一種藥物的標籤，一種以Lazanda 銷售的強效止痛藥，也仍然顯示可疑的 Cetero 資料。）
伍德科克表示，該機構尚未要求製造商更改其標籤，因為儘管對精確數值精度有任何疑問，但 FDA 的總體建議並未改變。
在對問題的書面回覆中，默克表示，它“支援 TEMODAR (替莫唑胺) 標籤中的資料”。該公司表示，它從 FDA 瞭解到“一家合同研究組織 (CRO) 位於休斯頓的工廠存在不當行為”，並且它配合了 FDA 及其歐洲同行的調查。它表示，Cetero 沒有為默克進行其他研究。
甚至參與評估注射用 Temodar 的研究人員之一也不知道 FDA 已將 Cetero 的分析標記為可能不可靠，直到一位記者就此事聯絡了他。
澳大利亞墨爾本莫納什大學腫瘤學家和臨床教授馬克斯·施瓦茨博士用實驗性注射用 Temodar 治療了一些腦癌患者，另一些患者則使用膠囊製劑。他患者的血液被送到 Cetero 休斯頓實驗室進行分析。
施瓦茨說，他仍然對注射劑型的藥物有信心，但當一位記者告訴他 FDA 對分析提出質疑時，他“感到震驚”。“我認為我們應該被告知，”他說。
Cetero 休斯頓進行的可疑研究不僅被用於獲得 FDA 批准，還被提交給同行評議的科學期刊。在 FDA 的沉默寡言的幫助下，這些文章仍然留在科學文獻中，沒有任何跡象表明它們實際上可能受到了損害。例如，根據 Cetero 的工作，發表在《癌症化療和藥理學》雜誌上的一篇文章聲稱，注射用 Temodar 與 Temodar 膠囊劑等效。
該雜誌的聯合主編愛德華·索斯維爾在一封電子郵件中表示，他第一次聽說 Cetero 研究可能存在問題是在一位記者就此事聯絡他時。他還表示，該雜誌的出版商將對“與此案例相關的相關記錄進行審查”。
“總會缺少些什麼”
FDA 的斯通說，在他多年檢查休斯頓實驗室期間，他經常感覺有些不對勁。當他去其他合同研究公司並索取試驗資料時，他們通常會提供大量檔案：失敗測試的記錄、化學家如何進行調整的詳細解釋等等。
相比之下，Cetero 的記錄顯示程式非常乾淨，沒有錯誤。然而，當斯通和他的同事仔細研究資料時，他們經常發現漏洞。當受到壓力時，Cetero 官員通常會提供額外的資料——這些資料本應包含在最初交給 FDA 的檔案中。
斯通說，“我們應該回顧一下，然後說，‘等等，這裡的研究總是缺少些什麼。為什麼？’”
FDA 將確定，其中一個原因是 Cetero 的化學家正在偷工減料，並採取了 FDA《良好實驗室規範指南》禁止的其他行動，該指南規定了諸如記錄必須如何儲存以及測試必須如何進行等事項。
如果不是舉報人挺身而出，斯通和他的 FDA 同事可能永遠不會意識到 Cetero 正在從事不當行為。
卡什頓·J·布里斯科操作一臺液相色譜-串聯質譜儀，或稱“質譜儀”，這是一種靈敏的機器，用於測量血液中藥物的濃度。
他取出 Cetero 化學家制備的血液樣本，並使用質譜儀進行“執行”——測試以檢視患者血液中藥物的含量——這些測試必須始終使用對照樣本進行。通常，這些對照顯示讀數明顯錯誤，化學家必須中止執行，記錄失敗，重新校準機器，然後重做整個過程。
但 Cetero 根據休斯頓化學家一天內完成的執行次數向他們支付報酬。根據在休斯頓美國地方法院提起的一起由六名化學家提起的尋求加班費訴訟中作為證據提交的工時表，一些化學家透過擠入額外的測試，使他們的收入增加了一倍甚至兩倍。布里斯科認為，幾位化學家正在偷工減料——例如，在其他執行中使用一次執行中的對照樣本讀數。
在 FDA 調查期間代表 Cetero 的律師謝因森承認，休斯頓實驗室的薪酬制度“很糟糕”，並且休斯頓工廠的少數“不誠實”的化學家犯了欺詐行為。
2009 年 4 月，布里斯科透過律師寫給公司的一封信舉報了不當行為，報告稱“許多化學家都在操縱和偽造資料”。此後不久，布里斯科告訴公司，他已記錄了不當行為。根據斯通和 ProPublica 審查的檔案，布里斯科擁有照片證據，證明質譜儀操作員在不同執行之間切換了質量控制樣本；更改了日期和其他材料的檔案的前後副本；以及有關影子計算機檔案系統的資訊，失敗執行中的資料可以儲存在該系統中，FDA 檢查員看不到。
6 月 5 日，布里斯科顯然對 Cetero 的回應感到沮喪，他更進一步，致電 FDA 達拉斯辦事處。他同意在下週一與斯通會面，但從未露面。斯通給他打了電話，其他 FDA 官員也給他打了電話，但布里斯科改變了主意，閉口不談。
儘管如此，斯通與布里斯科的短暫電話交談還是讓這位特工想起了多年來他在 Cetero 看到的所有可疑的乾淨記錄。“現在你有了更大的圖景，”斯通回憶說，“你會想，‘哦，有些東西是偽造的。’”
在斯通與布里斯科流產會面兩天後，Cetero 通知 FDA，一名員工提出了不當行為指控，該公司已聘請外部審計師審查五年內的資料。這導致了該機構與 Cetero 之間長達數月的來回溝通，最終，斯通和他的檢查員於 2010 年 5 月抵達休斯頓。
兩組 FDA 調查員最終證實了布里斯科的主要指控，並以偽造記錄和其他違反《良好實驗室規範》的行為對該公司進行了處罰。該機構官員在 2011 年 7 月的一封信函中寫道，不當行為的淨影響是深遠的
“貴公司違規行為的普遍性和令人震驚的性質導致 FDA 對 2005 年 4 月 1 日至 2010 年 6 月 15 日期間在 Cetero 休斯頓工廠生成的生物等效性和生物利用度資料……的可靠性產生了重大擔憂。”
生物等效性研究衡量仿製藥在體內的作用是否與品牌藥相同；生物利用度研究衡量有多少藥物進入患者的系統。
FDA 的下一步是試圖確定哪些藥物受到牽連——該機構無法從自己的記錄中獲取資訊。
“我們真的無法分辨——因為我們收到的大部分申請都是紙質的——哪些研究實際上與申請中的關鍵研究相關聯，除非詢問申請持有人，”FDA 的伍德科克說。“所以我們詢問了申請持有人，”即製藥商。
在此期間，FDA 繼續調查 Cetero 的流程和程式。
“我們將他們的運營置於顯微鏡下，”伍德科克說。她說，一個由臨床藥理學家、統計學家和 IT 專家組成的團隊對 Cetero 的問題進行了風險分析，他們“得出的結論是，考慮到研究是如何進行的、資料是如何捕獲的等等，誤導性結果的風險非常低。”
2012 年 4 月，在布里斯科首次向 FDA 報告 Cetero 存在問題近三年後，以及在 Cetero 將其檔案交給檢查員近兩年後，FDA 與該公司達成了最終協議。製藥商將需要重做 2005 年 4 月 1 日至 2008 年 2 月 28 日期間在該公司休斯頓工廠進行的測試，如果這些研究已成為提交給 FDA 的藥物申請的一部分。如果儲存的血液樣本仍然可用，則可以重新分析它們。FDA 表示，如果不可用，則需要重複整個研究。該機構設定了六個月的最後期限。
2008 年 3 月 1 日至 2009 年 8 月 31 日期間完成的 Cetero 測試只有在附帶獨立的資料完整性審計的情況下才會被接受。
在 2009 年 9 月 1 日之後進行的分析將不需要重新測試。FDA 表示，Cetero 已於 2009 年 9 月 1 日釋出書面指令，命令停止一種不當行為，這就是為什麼它不要求對 2009 年 9 月 1 日之後進行的 Cetero 休斯頓研究採取任何行動的原因。然而，根據公開檔案，該機構的檢查員“發現持續存在的缺陷”一直持續到 2010 年 12 月。
在回覆質詢時，FDA 表示，隨著“有關 Cetero 做法的更多資訊可用，問題時期隨後被縮小”。
在與 Cetero 達成最終協議一年後，FDA 的審查仍未完成。“在流程不公開的情況下，很難知道，但這似乎已經持續太久了，”前 FDA 局長凱斯勒說。
“流程很長，”FDA 說，“因為涉及的產品數量以及我們希望在我們的請求和對資料的審查中都做到徹底和準確。”
Cetero 的律師謝因森表示，FDA 縮減了其要求，因為它最終與公司官員進行了交談。他指出，Cetero 在該機構釋出措辭強烈的 2011 年 7 月信函之前曾多次嘗試與 FDA 交談，並且此後有 1000 多名員工失業。
“如果你能從該機構的領導人那裡得到誠實的評估，”他說，“我認為事後他們會爭辯說，這裡是過度反應，他們本應在基本上公開宣佈‘死刑’之前聽取公司的意見。”
“我不確定‘死刑’是什麼意思，”FDA 發言人在回覆中寫道，“但我們的首要任務過去是現在仍然是患者安全，我們繼續朝著這個目標進行調查。”
“我應該為此感到自豪嗎？”
FDA 的斯通在揭露 Cetero 的問題時並沒有感到多少滿足感。
他指出，每年都會進行數千項生物等效性研究，每項研究都會生成數千頁紙質記錄。“你真的認為我們會檢視 100% 的記錄嗎？如果我們幸運的話，我們可能會檢視 5%，”他說。“有時是 1%。”
儘管如此，考慮到他和 FDA 其他團隊檢查休斯頓實驗室的頻率，他認為監管機構本應更早發現 Cetero 的不當行為。
“事後看來，我回顧一下，然後想，‘哇，我應該為此感到自豪嗎？’”他說。“我參與其中很酷，但我們五年前沒有抓住它真是太糟糕了。我們怎麼能讓這種情況持續這麼長時間？”
可以透過 rob.garver@propublica.org 聯絡羅布·加弗，可以透過 cgseife@nasw.org 聯絡查爾斯·塞夫。
這項報道的研究協助由 紐約大學科學、健康和環境報道專案的尼克·斯托克頓、克里斯汀·凱利、莉莉·紐曼、喬斯·方和莎拉·雅各比提供。
來自 ProPublica.org（在此處查詢原始報道）；經許可轉載。