CRISPR，這項革新了生物研究的基因編輯技術，終於在獲得監管批准後成為一種醫療手段。12月8日，美國食品和藥物管理局批准了首個CRISPR療法，用於治療鐮狀細胞病。
該療法名為exa-cel，由Vertex和CRISPR Therapeutics公司生產，它編輯一個與紅細胞形狀和功能相關的基因。該療法似乎在功能上治癒了該疾病至少一年。FDA的決定使美國成為繼英國在11月批准exa-cel用於治療鐮狀細胞病之後，第二個批准CRISPR療法的國家。
範德堡大學血液學家邁克爾·德保恩表示，從科學角度來看，exa-cel是“一項令人難以置信的資產”。但他補充說，現在判斷該療法是否具有永久性且無副作用還為時過早。
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FDA今天還批准了另一種用於治療鐮狀細胞病的基因療法，名為lovo-cel，由bluebird bio公司生產。
什麼是鐮狀細胞病？新型CRISPR療法是如何起作用的？
exa-cel中使用的CRISPR系統靶向產生血紅蛋白的基因，血紅蛋白是血液細胞中攜帶氧氣的蛋白質。在一種稱為鐮狀細胞貧血症的鐮狀細胞病中，HBB基因的突變會影響蛋白質的結構，導致其將通常為圓形的紅細胞扭曲成彎曲的鐮刀形狀。這些鐮狀細胞會堵塞血管，導致劇烈疼痛和疲勞。在一種相關的疾病，即β-地中海貧血症（有時與鐮狀細胞貧血症同時發生）中，身體無法產生足夠的血紅蛋白或紅細胞，導致低血氧水平引起的症狀。這些症狀包括疲勞和兒童生長問題。
Exa-cel引導一種名為Cas9的酶到一個名為BCL11A的基因，該基因通常阻止身體產生一種僅在胎兒中發現的血紅蛋白。Cas9透過切割BCL11A的DNA，使其在骨髓幹細胞（紅細胞的產生地）中失活，細胞開始產生胎兒血紅蛋白並建立具有正常圓形形狀的紅細胞。在新療法中，醫生取出患者自身的骨髓幹細胞，用exa-cel對其進行編輯，破壞患者剩餘的未經治療的骨髓，然後重新輸注編輯後的細胞。
由於這些編輯後的細胞最終會重新populate身體，exa-cel被認為是一種“治癒性”療法，理論上將持續接受者餘生，儘管Vertex和CRISPR Therapeutics對他們的大部分試驗參與者的隨訪時間不到兩年。
治療效果如何？
到目前為止，exa-cel僅在約100名患有鐮狀細胞貧血症或β-地中海貧血症的人身上進行了測試。儘管如此，FDA在2019年還是給予了這些公司“快速通道”批准，允許他們在比通常要求更小的人群中測試該療法。
在這些仍在進行的試驗中，30名鐮狀細胞貧血症研究參與者中有29人在接受exa-cel輸血後的18個月內，一年內沒有疼痛。42名β-地中海貧血症患者中有39人在接受exa-cel干預後一年內不再需要輸血或骨髓移植（該疾病的標準治療方法）。Vertex和CRISPR Therapeutics正在繼續追蹤尚未達到此時點的剩餘參與者，並將對所有參與者進行長達15年的隨訪。
有哪些風險？
提交給FDA的結果表明，exa-cel沒有重大的不利健康影響，儘管它可能會引起噁心和發燒等副作用。但德保恩指出，參與者僅被追蹤了很短的時間，問題可能會在以後出現。
FDA提出的另一個擔憂是，Cas9酶可能保持活性並在BCL11A以外的位點切割基因組，從而產生所謂的脫靶突變。這些公司模擬了酶可能切割的基因組中最可能的位置，但沒有發現證據表明這在試驗參與者中發生過。“鑑於任何新療法，我們仍然保持謹慎樂觀，”德保恩說。
除了exa-cel，還有哪些其他有前景的鐮狀細胞病療法？
Bluebird bio的lovo-cel是今天獲得FDA批准的另一種基因療法，它使用病毒載體遞送成人血紅蛋白生成基因的功能版本，並將其永久插入人體基因組。Bluebird bio提交給FDA的資料顯示，lovo-cel對36名受試者有效，這些受試者接受了平均32個月的隨訪。數十項研究正在調查其他型別的鐮狀細胞貧血症和β-地中海貧血症基因療法，這些療法將正常版本的HBB或其他基因遞送到體內。
研究人員發現，一種稱為半相合移植的技術也可以治癒鐮狀細胞貧血症。在這種療法中，人的骨髓細胞被替換為來自父母或兄弟姐妹的骨髓細胞，後者在基因上與接受者有50%的相同，但沒有該疾病。這種療法已廣泛用於治療某些癌症。將在下週美國血液學學會年會上公佈的結果顯示，88%接受這些移植的成年人在兩年後繼續產生正常的紅細胞。德保恩表示，這項技術在低收入和中等收入國家可能特別有用，因為它可能比基因編輯或基因療法便宜得多。
exa-cel或lovo-cel是否適用於所有鐮狀細胞病患者？
與大多數基因編輯療法一樣，exa-cel和lovo-cel可能非常昂貴。Vertex、CRISPR Therapeutics和bluebird bio均未說明各自療法的費用，但估計每種療法的價格可能高達每位患者200萬美元。目前尚不清楚保險公司，特別是醫療補助等政府服務機構，是否會承保這些療法，或者在哪些情況下會承保。鐮狀細胞病對非洲裔人口（包括非裔美國人）的影響尤為嚴重，與美國大多數其他群體相比，他們更有可能透過醫療補助獲得公共保險。
德保恩表示，決定是採用CRISPR基因編輯還是其他方法（如半相合移植）需要由患者、其家人和醫生共同決定。即使基因編輯被證明在永久治癒該疾病方面更有效，它也可能不如供體移植那樣普及，並且可能需要更長的時間。
儘管如此，德保恩表示，exa-cel是一個良好的開端，他預計隨著未來十年對CRISPR療法的瞭解不斷深入，這項技術將得到改進。“這只是馬拉松的第一英里，”他說。