在醫學的大多數領域，醫生歷來都試圖在找出解決問題根源的治療方法之前，先了解患者疾病的潛在原因。然而，在過去，當涉及到精神或行為障礙時，沒有可檢測到的生理原因，因此醫生長期以來認為問題僅僅是“精神上的”，心理療法也隨之而來。
今天，基於現代生物學、神經科學和基因組學的科學方法正在取代近一個世紀以來純粹的心理學理論，為精神疾病的治療帶來了新的方法。
許多以前被定義為“精神”疾病的疾病現在被認為具有生物學病因：例如，在自閉症中，它是神經元之間連線的異常，通常歸因於基因突變；精神分裂症現在被視為並被治療為一種發育性腦部疾病。然而，公眾甚至臨床醫生都難以接受抑鬱症、強迫症 (OCD) 或創傷後應激障礙 (PTSD) 等某些其他精神障礙也可能是大腦的生理疾病。
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對精神障礙的理解遠遠落後於醫學其他領域的一個主要原因是，與經典的神經系統疾病（如帕金森病或中風後遺症，這些疾病的損害是可見的）不同，精神障礙沒有明顯的腦損傷跡象——生理原因仍然不明顯。然而，用於繪製活體大腦功能的最新成像技術允許檢測大腦區域的活動水平或區域之間通訊的問題，即使沒有觀察到細胞損失。
神經影像學打開了大腦的黑匣子，因此精神障礙首次可以作為大腦遠處區域之間連線的異常進行研究，或者在某些情況下，可以作為大腦區域活動協調方面的問題進行研究，這些區域的活動通常是同步的。共同發揮作用以執行正常心理操作的大腦區域可以被認為是類似於電路。最新的研究表明，整個電路的故障可能是許多精神障礙的根本原因。
每種疾病的“電路圖”或地圖的細節仍在湧現。但這種新觀點已經對精神病學產生了地震般的影響，為更經驗性地診斷精神疾病開闢了道路，並提供了對其根本原因的見解，這有望帶來更有效的治療形式。
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抑鬱症可能是理解精神疾病生物學方面取得快速進展的最佳例證。重度抑鬱症，即抑鬱症的官方診斷術語，影響了 16% 的美國人，可能導致失業、藥物濫用和自殺。它也是發達國家最流行的疾病之一，是 15 至 44 歲人群中導致醫療殘疾的主要原因。症狀不僅包括深刻的絕望感，伴隨著無助感和無望感，還包括一系列身體症狀，如食慾不振、睡眠障礙、便秘和疲勞，有時與躁動混雜在一起。已知抑鬱症會擾亂免疫系統和多個激素系統，並增加患心血管疾病的風險。然而，儘管抑鬱症對身體有廣泛的影響，但它根本上是一種腦部疾病。大量證據表明，大腦前額葉皮層 (PFC) 中一個名為 25 區的微小區域是抑鬱症潛線上路的中樞。
“25 區”的命名來自德國神經學家科比尼安·布羅德曼，他在 1909 年出版的經典人腦圖譜中為皮層的各個區域分配了編號。在過去的 100 年裡，這個難以到達的區域位於大腦前部中線的深處，很少受到關注。但在過去十年中，發現其在抑鬱症中的關鍵作用使 25 區成為臨床神經科學家眼中高價值的房地產。例如，海倫·梅伯格及其在埃默裡大學的同事已經表明，該區域在抑鬱症中過度活躍，並且幾乎所有形式的治療（從藥物到心理療法）後的症狀改善都伴隨著同一區域的活動減少。
其他線索也表明 25 區在抑鬱症中起著關鍵作用。該區域富含血清素轉運蛋白——管理神經遞質血清素可用量的分子。（許多抗抑鬱藥物被認為作用於這些轉運蛋白，從而增強透過血清素的神經訊號傳導。）在國家精神衛生研究所工作期間，盧卡斯·佩扎瓦斯、安德烈亞斯·邁耶-林登伯格及其同事研究了 100 多名非抑鬱症個體的腦部掃描，以比較那些具有血清素轉運蛋白基因“短”和“長”變異的個體，結果只發現受試者大腦中存在一個但一致的差異。具有這種基因短變異的參與者（導致較少的轉運蛋白產生，並被認為會增加抑鬱症的風險）在 25 區的腦組織體積減少。此外，在短變異受試者中，25 區的活動在功能上與皮質下腦區（如杏仁核）脫鉤。
由於這項研究和其他研究，神經科學家現在認為抑鬱症是一種線路障礙，涉及 25 區的異常活動，這種活動會擾亂其廣闊的連線網路，包括下丘腦和腦幹（影響食慾、睡眠和精力的變化）；杏仁核和腦島（影響焦慮和情緒）；海馬體（對記憶處理和注意力至關重要）；以及額葉皮層的部分割槽域（調節洞察力和自尊）。
畢竟，大腦是一個資訊處理器官，不斷整合感覺輸入並協調反應。為了擴充套件電路類比，25 區被認為是 vast 網路的管理者，感知和調節其他大腦中心（負責恐懼、記憶和自尊）的活動水平。功能失調的 25 區可能因此無法協調這些其他中心的活動，從而導致資訊處理出現偏差，導致對內部和外部世界的扭曲評估。如果這種概念是正確的，那麼重置 25 區的放電應該可以調節這些下游中心中的每一個，從而減輕抑鬱症的症狀。事實上，梅伯格已經證明，在 25 區附近進行直接電刺激可以降低該節點的活動，並可以使對標準療法沒有反應的抑鬱症患者康復。
如果 25 區可能導致大腦像計算機一樣陷入異常活動迴圈，那麼治療的目標可能類似於“重啟”已凍結的計算機。同樣的原理也適用於其他精神障礙，特別是強迫症，即使是隨便觀察的人也會覺得患者似乎陷入了異常思想和行為的迴圈中。
無情的重複
在早期，強迫症被認為是神經症的原型，由精神衝突引起，是精神分析治療的理想選擇。強迫症患者患有侵入性的、重複性的想法（強迫觀念），並且可能因需要執行刻板的、重複性的儀式（強迫行為）而受到損害。有些人可能覺得自己被汙染了，會反覆清洗，直到皮膚擦傷。另一些人則有一種揮之不去的責任感，他們需要在離家前反覆檢查爐子、水龍頭或門把手。雖然患有這種疾病的人通常意識到他們的想法是無意義的，但他們無法控制強迫觀念或強迫行為，在嚴重的情況下，他們可能會完全喪失能力。
強迫症患者通常將他們的症狀描述為“精神抽搐”，就好像它們是不受自主控制的身體運動一樣。事實上，許多強迫症患者既有實際的抽搐，也有強迫性思維。大多數神經科學家認為，運動的調節涉及大腦中的一系列環路，這些環路將皮層與大腦區域（如基底神經節）連線起來，基底神經節是啟動和協調運動各個方面的中心。運動抽搐或亨廷頓病中更引人注目的非自主運動反映了該回路中的異常活動，通常起源於基底神經節。對強迫症患者進行的神經影像學研究發現，一個相鄰環路中存在異常活動，該環路包括眶額葉皮層（參與決策等複雜任務）、基底神經節內的腹側尾狀核和丘腦（中繼和整合感覺資訊）。
眶額葉皮層迴路在強迫症中過度活躍的證據不僅僅來自神經影像學研究。大多數強迫症患者報告說，透過行為療法或藥物治療，症狀明顯減輕，並且這種症狀的改善始終伴隨著眶額葉皮層活動的減少。對於那些對藥物或行為療法沒有反應的患者，透過切斷軸突或神經纖維來實際斷開眶額葉皮層與尾狀核的連線，或者透過抑制沿纖維的電活動，也可以減輕嚴重強迫症的症狀。透過物理改變大腦回路內的連線而產生的如此明顯的效果，為精神障礙症狀可能源於特定迴路功能障礙的原則提供了強有力的證據。
強迫症和其他精神障礙中原始迴路功能障礙的根本原因是一個單獨的問題，可能具有複雜的答案。在某些情況下，可能存在預先存在的脆弱性。正如高膽固醇或高血糖的傾向可能在家族中遺傳一樣，個體基因變異會影響大腦的發育和運作。然而，與其他複雜的健康障礙一樣，基因脆弱性並不能單獨產生疾病——環境和經歷通常與基因變異相互作用，並可能在某些人身上引起疾病，而在另一些人身上則不會。認識到大腦的個體生物學可能與經歷相互作用，從而導致或加劇紊亂的迴路，這對於理解創傷後遺症尤其有幫助。
解除恐懼
創傷後應激障礙是從戰爭中歸來的退伍軍人最常見的痛苦之一。它曾被稱為戰鬥神經症或戰鬥疲勞，現在被歸類為一種焦慮症，包括令人不安的侵入性想法，例如特定創傷事件的閃回、噩夢、高度警惕狀態和睡眠障礙。這種疾病也越來越多地在非退伍軍人中得到認識，他們是強姦或恐怖主義等平民暴力甚至車禍的受害者。
乍一看，PTSD 似乎不太可能是一種由異常腦回路引起的疾病。甚至它的名稱都將“原因”描述為外部事件——特定的創傷。睡眠障礙和警惕性提高等症狀在創傷性經歷後立即出現是意料之中的，並且對於大多數人來說，它們會隨著時間的推移自然消退。然而，PTSD 在創傷受害者中大約 20% 的人中在幾周和幾個月後出現。他們繼續對記憶或其他讓人聯想到原始創傷的線索體驗急性應激反應——本質上是強烈的恐懼反應。
在心理療法中，減少恐懼的過程稱為消退。它的具體含義是，透過反覆暴露於特定的創傷相關記憶或線索，而沒有不利後果，患者能夠將該線索與自動的極端恐懼反應分離，並學會對它做出新的、中性的反應。因此，PTSD 可以被認為是消退的失敗。康復，無論是自然的還是透過治療，都需要新的學習。來自動物和人類研究的最新證據表明，功能失調的迴路可能使消退更難實現，從而使人容易患上 PTSD。
大腦中恐懼的關鍵中樞是杏仁核和相鄰的細胞群，稱為終紋床核。這些區域驅動幾乎所有恐懼症狀：心跳加速、出汗增多、僵住和誇張的驚嚇反應。杏仁核中的神經細胞將其細長的軸突投射到腦幹中的中心，這些中心控制著這些自主功能，也投射到前腦中的區域，這些區域影響著動機、決策和特定刺激的顯著性。但如果杏仁核是恐懼的引擎，那麼大腦中應該有某種東西負責在條件改變且不再需要或不適合恐懼時將其關閉。
波多黎各大學的格雷格·奎爾克及其同事的研究表明，齧齒動物前額葉皮層內的一個微小區域，稱為下邊緣區，是恐懼消退的核心。在教會動物害怕某種刺激，然後使用消退訓練使動物克服恐懼後，奎爾克的研究小組發現，下邊緣區的活動在消退期間增加，充當杏仁核的制動器。對下邊緣區細胞進行實驗性微刺激似乎會引起消退行為，即使在沒有接受過克服恐懼訓練的動物中也是如此。此外，阻斷這個微小的前額葉區域的神經功能會損害已經接受過訓練的動物的消退，這表明這個大腦區域的活動對於克服恐懼既是必要的又是充分的。
在 PTSD 患者中，神經影像學研究表明腹內側前額葉皮層 (vmPFC) 活動異常，這與大鼠的下邊緣區相當。五項不同的研究發現，當暴露於創傷相關線索時，PTSD 患者的 vmPFC 活動減少。與沒有 PTSD 的創傷暴露對照組受試者相比，他們的 vmPFC 也更小。事實上，穆罕默德·米拉德及其在馬薩諸塞州總醫院的同事最近對健康志願者進行的一項研究報告稱，該區域的厚度與消除恐懼記憶的能力直接相關。伊麗莎白·菲爾普斯及其在紐約大學的同事已經證明，人類的消退學習與齧齒動物一樣，涉及 vmPFC 活動的增加和杏仁核活動的減少。
神經影像學已經開始識別認知行為療法（一種強調改變患者對困難情況的反應的談話療法）改善的生物學基礎。影像學顯示了海馬體在評估情境和背外側前額葉皮層在學習容忍和克服恐懼方面的重要性。然而，由於背外側前額葉皮層不直接連線到杏仁核，因此 vmPFC 被認為是它們之間允許認知治療產生新學習和康復的關鍵聯絡。
根本性轉變
我所描述的來自抑鬱症、強迫症和 PTSD 患者研究的例子都表明，大腦相互連線區域的活動與表徵這些疾病的異常行為和感覺之間存在相關性。在每種情況下，前額葉皮層都參與其中，這並不奇怪。PFC 是一個在大腦區域，在其他哺乳動物中不太發達，這使得在實驗動物中研究它變得困難，但也表明它對於使我們成為人類至關重要。科學家們最好的估計是，PFC 充當大腦的整體管理者，是我們最複雜的目標和動機得到處理的地方，以便我們可以做出決策併為未來做好計劃。
然而，在所描述的每種疾病中，似乎都涉及不同的 PFC 結構和不同的連線區域。除了這些例子之外，精神分裂症的背外側前額葉皮層也觀察到異常活動，而注意缺陷多動障礙中 7 歲至 12 歲之間整個 PFC 的延遲成熟也被觀察到。
儘管這些相關性令人信服，但還需要進一步研究以精確確定哪些方面的大腦活動是這些精神障礙和其他精神障礙的根本原因。關於可能增加給定疾病風險的基因的資料也將有助於揭示所涉及的生理機制。
識別精神疾病潛在的腦回路功能障礙的能力可能對診斷和治療具有廣泛的意義。目前，精神障礙是根據其症狀進行分類的，這些症狀可能在許多疾病中重疊，並且與任何特定的生物學證據無關。基於大腦功能對疾病進行重新分類可能會產生基於生物標誌物的診斷系統——生物標誌物是指特定於該疾病的大腦活動模式或化學或結構變化等生物學跡象。正如醫學的其他領域使用膽固醇或前列腺特異性抗原水平的血液檢查以及電生理學和影像掃描等生理指標一樣，精神障礙可以透過其獨特的生物標誌物更精確地診斷，並可能更早地被識別出來。
目前，診斷精神分裂症的決定性標準是精神病發作，正如心臟病曾經透過一個人是否患過心臟病發作來定義一樣。對於腦部疾病，行為和認知症狀可能是迴路功能障礙的後期表現，並且症狀可能僅在補償機制不再足夠時才出現。在帕金森病中，只有當黑質中 80% 的多巴胺生成細胞退化後，才會出現可觀察到的症狀。在亨廷頓病中，在基底神經節神經元損失 50% 後，運動問題才會變得明顯。
干預措施將取決於疾病的性質。對電路功能的研究不僅表明認知行為療法等某些治療方法有效，而且還表明它們可能透過改變大腦活動來發揮作用，這些見解可能用於改進現有的治療技術。許多當前的抗抑鬱藥和抗精神病藥物也有效，但效果並不比 40 年前的藥物更好。更好地理解抑鬱症潛在的生理功能障礙可能會帶來更有針對性和更具治癒性的治療方法。
將精神障礙視為腦回路障礙的最直接結果也許是改變公眾對這些疾病的看法。在不同的時代，精神疾病患者被汙名化為被附身、危險、意志薄弱或成為不良父母的受害者。科學不支援這些說法。對精神障礙的科學方法可以使那些與這些疾病作鬥爭的人得到充分的接納和他們應得的高質量護理。
從科學的角度來看，在醫學領域很難找到一個先例來比擬精神病學中正在發生的事情。該領域的知識基礎正在從一個基於主觀“精神”現象的學科轉變為另一個學科，即神經科學。事實上，今天正在發展起來的基於科學的精神疾病理解很可能會徹底改變預防和治療，併為全球數百萬人帶來真正持久的解脫。