兩家制藥公司已停止了亨廷頓舞蹈症 (HD) 基因靶向療法的臨床試驗，此前這些藥物的表現令人失望。
研究人員曾希望這些療法——稱為反義寡核苷酸 (ASO)——將成為 HD 的遊戲規則改變者，HD 是一種無法治癒的遺傳性疾病，會影響認知、行為和運動。但總部位於瑞士巴塞爾的羅氏公司和位於馬薩諸塞州劍橋市的 Wave Life Sciences 公司接連宣佈的訊息，給受該疾病影響的人們帶來了沉重打擊。
“我真的震驚了，真的熱淚盈眶，”倫敦一位患有 HD 的女性 Marion 說，她曾參與其中一項試驗。“我們根本沒有預料到。我感到非常害怕和擔心我的未來。” Marion 要求隱去她的姓氏以保護她的隱私。
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3 月中旬，羅氏宣佈暫停其 ASO 藥物 tominersen 的 III 期研究。一週後，Wave Life Sciences 表示將停止開發其兩項處於 I/II 期臨床試驗階段的 HD ASO。
亨廷頓舞蹈症協會執行長 Cath Stanley 說：“特別是羅氏的試驗讓社群感到非常沮喪，該協會是一個英國倡導團體，為患有該疾病的人們提供支援。“圍繞它已經有很多積極的聲音，來自研究人員和臨床醫生以及製藥公司本身。我認為社群真的被這種希望席捲了。”
問題蛋白
ASO 是 DNA 或 RNA 的短鏈，透過與缺陷基因產生的 RNA 序列結合來改變特定蛋白質的產生。參與亨廷頓舞蹈症的基因編碼一種名為亨廷頓蛋白的蛋白質，該蛋白質在大腦中具有活性。在 HD 患者中，該基因重複其序列的一小段——核苷酸組合 CAG——次數過多。羅氏和 Wave Life Sciences 都在開發旨在降低由此產生的突變形式亨廷頓蛋白水平的化合物。
在 I/II 期試驗表明 tominersen 顯著降低了腦脊液中突變亨廷頓蛋白的水平，且沒有嚴重的副作用後，人們對羅氏藥物的樂觀情緒飆升。但在今年早些時候對資料進行計劃審查後，一個獨立的專家委員會建議提前終止試驗，結論是該藥物的潛在益處不足以抵消其風險。
4 月 27 日，在 CHDI 基金會（美國 HD 研究組織）舉行的一次會議上，羅氏透露，試驗已被暫停，因為 tominersen 未能顯示出比安慰劑更高的療效——並且當更頻繁給藥時，會導致病情惡化。
“最令人悲傷的結果”
III 期 tominersen 試驗測試了 2 種給藥方案：120 毫克藥物——基於早期試驗的最高安全劑量——每 8 周或每 16 周給藥一次。
羅氏報告稱，在 69 周後，接受 8 周方案的患者比安慰劑組的患者經歷了更明顯的衰退，在運動功能和認知等領域的結果更差。接受 16 周治療組的參與者比接受 8 周治療組的參與者結果更好，但與接受安慰劑的參與者相比，沒有總體益處。與接受安慰劑的參與者相比，治療組的參與者也顯示出大腦中充滿液體的腔隙（稱為腦室）的大小增加幅度更大——這種過程通常發生在未經治療的 HD 患者中。
弗吉尼亞聯邦大學裡士滿分校的神經學家 Claudia Testa 說：“這是最令人悲傷的結果，”他曾從 Wave Life Sciences 獲得諮詢費。“很明顯，即使我知道這不是任何人希望的結果，但停止給藥是正確的決定。”
倫敦大學學院的神經學家 Sarah Tabrizi 說，有幾個因素可能導致了 tominersen 的失敗，她是羅氏試驗的研究人員之一。該藥物抑制健康形式以及突變形式的亨廷頓蛋白的產生，正常蛋白質水平的降低可能導致了問題。其他可能性是 ASO 沒有到達大腦的正確部位，或者對於試驗參與者來說，疾病已經發展得太遠，藥物無法發揮作用。
Tabrizi 補充說，要查明哪裡出了問題，還需要幾個月的進一步分析。羅氏的結果是初步的，重要的資料仍在評估中。
謹慎樂觀
Wave Life Sciences 的試驗正在測試 ASO，這些 ASO 透過靶向僅在缺陷基因中發生的小突變（稱為單核苷酸多型性 (SNP)）來保持健康版本的亨廷頓蛋白完整。這些突變發生在 HD 患者的一個子集中。
但兩種此類化合物未能顯著降低早期 I/II 期試驗中突變亨廷頓蛋白的水平，導致該公司放棄了它們的開發。來自這些試驗的發現表明，“我們沒有將足夠的藥物送到需要發揮作用的地方”，該公司首席醫療官 Mike Panzara 說。這與 tominersen 觀察到的問題不同，tominersen 確實降低了突變蛋白的水平，但似乎沒有減緩疾病的進展。
Wave 確實還有第三種亨廷頓 ASO 正在開發中，它針對不同的 SNP，並具有化學修飾，可以提高藥物的效力和到達靶點的能力。
儘管對亨廷頓舞蹈症基因療法的希望已經破滅——至少是暫時的——但研究人員正在熱切等待肌萎縮側索硬化症（運動神經元疾病或 ALS）的 ASO 大型 III 期試驗結果。加州大學聖地亞哥分校的神經科學家 Don Cleveland 說，tominersen 發生的事情不會引起對此試驗的擔憂，他是卡爾斯巴德 Ionis Pharmaceuticals 的顧問，該公司開發了這種藥物和 tominersen。這是因為，與 tominersen 的早期試驗不同，ALS 藥物的 I/II 期試驗確實顯示出在那些患有快速進展型 ALS 的患者中減緩疾病進展的跡象。
“我認為我們有理由保持謹慎樂觀，”Cleveland 說。
本文經許可轉載，並於 2021 年 5 月 5 日首次發表。