兩年前的一天，住在義大利瓦雷澤附近的一位名叫瑪麗娜的年輕女子正在和鄰居們聊天，突然她捂著胸口倒在了地上。周圍的人都慌了。但在看似漫長的幾秒鐘後，她身體劇烈抽搐，然後瑪麗娜醒了。她感到震驚，但安然無恙。
對於當地醫院的醫生來說，診斷很容易：瑪麗娜患有室顫，這是一種可能致命的心肌阻塞。經過快速檢查後，她恢復了正常生活。但這並非奇蹟：瑪麗娜之所以倖存下來，是因為她知道自己心臟有缺陷，並採取了必要的預防措施。
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事實上，幾年前，她的兩個姐妹死於一種罕見的遺傳性疾病，稱為應激誘發性多形性室性心動過速（VTSIP）。患有這種疾病的人隨時都有發生顫動的風險，尤其是在身體或情緒壓力之後。諸如心電圖之類的標準檢查通常無法揭示病情，但基因檢測可以。
“VTSIP是由一種名為Ryr-2的基因突變引起的，該基因調節心臟的電活動，”義大利帕維亞毛格里基金會的心臟病專家西爾維婭·普里奧裡說，她大約在三年前與同事一起發現了這種基因改變。當醫生對瑪麗娜的DNA進行基因檢測時，他們發現她攜帶了該基因的缺陷形式。“她發生心臟病的風險很高，”普里奧裡說——在她的一生中“大約為70%”。
因此，在任何危及生命的症狀出現之前，瑪麗娜和另一位檢測結果呈陽性的姐妹在胸部植入了微型自動除顫器。當瑪麗娜在鄰居面前心臟顫動時，這種救生裝置能夠啟動器官。救護車和常規除顫器可能來不及趕到。
瞭解你的基因，拯救你的生命
瑪麗娜的故事是一個極端的例子，說明基因檢測如何改變了生死。但像瑪麗娜一樣，世界各地成百上千的人正在利用基因檢測來檢測和改變各種疾病的程序。例如，遺傳性血色素沉著症，或“鐵病”，會導致鐵在許多器官中緩慢積累。在高加索人中，它影響大約300人中的1人，導致他們在40或50歲之後出現肝損傷、糖尿病和陽痿。基因檢測可以在兒童或年輕人出現症狀之前發現該疾病，然後定期放血可以預防這種情況的後果。
預測性基因檢測的使用仍然侷限於少數相對罕見且高度遺傳的疾病。但是這種情況即將改變：學術和公司實驗室的科學家們正在不知疲倦地挖掘人類DNA，以尋找使個體易患常見疾病的基因變異，包括阿爾茨海默氏症、癌症、心血管疾病、糖尿病和中風。今天，醫生使用一些通用的引數（如膽固醇水平、血壓和吸菸數量）來計算我們的疾病風險概況，而明天他們可能會考慮我們複雜且個性化的基因風險模式。
法國諾貝爾獎得主讓·多塞特首先看到了基因檢測的預測價值。“[...]醫學在其歷史上，首先是治療性的，然後是預防性的，最後是預測性的，而今天順序顛倒了：最初是預測性的，然後是預防性的，最後，只有在絕望的時候，才是治療性的，”他寫道。在 20 世紀 60 年代，多塞特發現了 HLA 抗原，即白細胞表面的分子，這些分子是免疫反應所必需的。相同的抗原決定了移植的器官是否會被排斥，這也解釋了為什麼通常很難找到匹配的：有許多基因決定的 HLA “風味”。
多塞特發現，某些 HLA 風味通常與炎症性和自身免疫性疾病有關，例如青少年糖尿病或類風溼性關節炎（見圖表）。例如，攜帶一種名為 B27 的 HLA 版本的人中，有五分之一會患上強直性脊柱炎，這是一種椎骨炎症性疾病。隨後對雙胞胎和家庭的研究表明，幾乎所有常見疾病都具有很強的遺傳成分——從糖尿病、哮喘、高血壓和癌症到許多精神疾病，包括抑鬱症、精神分裂症和自閉症。
犯罪團伙
遺傳學家區分了單基因疾病（其中單個基因作為絕對的主宰）和多因素疾病。後者是“基因犯罪團伙”（通常是數十個基因）以及環境變數（如飲食和吸菸習慣）以及感染或接觸有毒物質的影響造成的。
數千種已知的單基因疾病，如囊性纖維化、肌營養不良和色素性視網膜炎，是由單個缺陷基因引起的，並按照孟德爾遺傳學的經典定律以可預測的方式遺傳。單基因疾病的檢測（如果有的話）會給出明確的結果：攜帶不良基因副本的人通常會表現出症狀。
但大多數常見疾病都是多因素的。個體的基因變異可能會使某人易感，但它們既不是引起這種疾病的必要條件，也不是充分條件。例如，有糖尿病遺傳傾向的人，有一天受影響的統計機率會增加，但他們也很有可能健康長壽。另一方面，沒有任何明顯傾向的人可能會出乎意料地成為糖尿病患者。因此，多因素疾病的基因檢測僅提供估計的風險；它們永遠不會表明該疾病是否會實際發展。
探測基因組雷區
在過去的十年中，由於人類基因組計劃的進展和技術的改進，科學家們開始從遺傳和環境因素的糾纏中提取出許多多因素疾病的原因。“研究人員已經開發出越來越有效的方法來精確定位基因組中的顯著變異，”位於新澤西州普林斯頓的 Orchid 公司執行長戴爾·R·普福斯特說，該公司專門從事基因多樣性分析。
雙胞胎研究揭示了許多關於遺傳性疾病的資訊。 |
多年來，遺傳學家一直使用多型標記（個體之間差異極大的 DNA 區域）作為基因組沿線的路標。例如，使用一種稱為連鎖的方法，研究人員可以尋找在一個家庭中患病個體中常見而在其健康親屬中不常見的標記。由於染色體中彼此靠近的 DNA 區域通常會一起遺傳，因此預計疾病基因位於這些標記附近。
“近年來，基因組中標記的密度顯著增加，從而可以進行更準確的分析，”普福斯特解釋道。研究人員已經確定了數百個基因變異，這些變異會使攜帶者容易患上常見疾病。例如，一種編碼血管緊張素原（一種重要的血壓調節劑）的基因的特殊形式，由 35% 的高加索人攜帶，使高血壓和心臟病發作的風險增加三倍。好訊息是，同樣的變異使得這些人對低鈉飲食和一類稱為 ACE 抑制劑的抗高血壓藥物形式的預防措施更加敏感。
但是，基因研究的革命可能很快就會讓舊的標記尋找退休金。個體之間的大多數基因差異是 DNA 的單個“字母”發生變化的結果，科學家將這些變化稱為單核苷酸多型性，或 SNP。利用新技術，研究人員可以專注於與特定疾病相關的 SNP，並在幾分鐘內分析數千個變異（請參閱下週本故事的第二部分，瞭解有關此主題的更多資訊）。在不久的將來，您的醫生將像今天篩查您的膽固醇水平一樣輕鬆地測試您的基因圖譜。
回飛鏢效應
預測性測試的真正用途是什麼？遺傳學家說，這取決於情況。當測試警告存在嚴重且明確的疾病風險，並且最重要的是，當存在真正預防疾病的可能性時，該測試才有用，就像瑪麗娜的例子一樣。但是，當沒有對策時，相同的資訊會適得其反。僅僅瞭解到可能發生或不發生疾病可能會導致我們生活中不必要的焦慮和限制。更糟糕的是，此類測試的結果可能會給僱主或保險公司提供新的歧視理由。
回飛鏢效應：基因檢測的結果可能會適得其反，產生比有用資訊更多的擔憂。 |
今天，只有少數基因檢測可以避免這種回飛鏢效應。其中包括對具有強烈家族病史的人進行某些癌症的易感性測試。例如，對BRCA1和BRCA2或MLH1和MSH2基因的分析揭示了患乳腺癌和卵巢癌或結直腸癌的高風險。在這兩種情況下，都存在預防選擇。另一種針對多發性內分泌腫瘤（MEN）（一種罕見的甲狀腺癌）的易感性測試特別有用：在一種名為Ret的基因中發生突變的人（實際上保證他們會患上 MEN）可以在癌症發生之前切除他們的甲狀腺。
但是，並非所有易感性測試都如此成功。以阿爾茨海默氏症的測試為例。1993 年，經過多年的艱難工作，研究人員發現，攜帶脂肪轉運蛋白載脂蛋白 E 基因 ApoE(4) 變體的人患阿爾茨海默氏症的風險是 10 倍。然而，當人們清楚地瞭解到，多達 70% 的攜帶 ApoE 變體的人永遠不會患上該疾病時，人們對這一發現的興奮感逐漸消退。這又是回飛鏢效應：大約 15% 的高加索人攜帶“不良”的 ApoE(4) 版本，但在有效的預防措施出現之前，他們幾乎不需要知道這一點。因此，歐洲和美國的專家組的指南建議，ApoE 檢測應用於確認受影響個體的疾病，而不是作為健康人群的預測性測試。
更籠統地說，專家一致認為，預測性測試的實用性取決於有效預防的可能性。最有可能的是，將來會使用藥物、疫苗或基因療法和幹細胞移植來預防越來越多的疾病。當這種情況發生時，許多現在無用甚至危險的預測性測試將成為幫助我們確保健康的有力工具。
在本故事的第二部分
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