對於大多數人來說，縮寫 NASH 不會引起任何注意。但是 NASH，即非酒精性脂肪性肝炎，正悄然出現在數百萬美國人的肝臟中。NASH 的特點是肝臟中不健康脂肪和疤痕組織的積累，正在全球範圍內悄然蔓延成流行病。
到 2020 年，NASH 預計將超過丙型肝炎，成為美國肝移植的主要原因。該疾病註定要獲得這一可疑的榮譽，因為肥胖症和 2 型糖尿病（NASH 的主要風險因素）的驚人增加，恰逢丙型肝炎的治療方法有了顯著改善。
儘管 NASH 患病率很高，但其默默無聞並不令人驚訝：它在大多數人身上不會引起明顯的症狀，沒有簡單的檢測方法可以發現它，也沒有批准用於治療它的藥物。
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未來五年內，這種情況可能會改變。患者群體已經相當龐大，而且，除非生活方式發生巨大變化，否則它將繼續增長。NASH 藥物每年的收入可能高達 80 億美元——這個數字正引起大小公司的關注。如今，該領域擁有大量的藥物研發管線，其中大部分是小分子藥物，它們提供了多種方法來解決 NASH 的三個主要特徵：脂肪積累、炎症和肝臟纖維化。
肝臟專家認為，要逆轉疾病的程序，需要多種藥物聯合使用。這種情況促使過去兩年圍繞 NASH 達成了一系列交易，諸如艾爾建、百時美施貴寶和吉利德科學等公司都在構建互補性產品組合。
但是，即使製藥開發商興趣濃厚，研發管線快速推進，也有理由保持謹慎。到目前為止，該領域僅看到了中期臨床試驗的資料——結果從令人鼓舞到令人困惑再到令人失望不等。而且，在研究人員找到更簡單的方法來診斷 NASH 並檢測纖維化是否正在改善之前，設計能夠明確“是”或“否”藥物療效的臨床試驗將非常棘手。
隱匿的損害
杜克大學肝病專家 Manal Abdelmalek 解釋說：“這是一個沉默的過程，很像高血壓或糖尿病。” 但與高血壓或糖尿病不同，醫生可以在常規檢查中使用廉價且簡單的測試來檢測高血壓或糖尿病，NASH 很難診斷。大多數肝臟有疤痕的人沒有表現出症狀，而且目前還沒有簡單的生物標誌物可以透過常規血液檢查檢測出來。唯一可靠的纖維化測量方法是肝活檢。
此外，該疾病進展緩慢——歷時數年甚至數十年——研究人員尚未弄清楚何時脂肪肝患者有發展為定義 NASH 的炎症和纖維化的風險。
這種微妙、緩慢的過程始於肝臟中脂肪的積聚，這種情況稱為非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)，因為它不是由飲酒引起的。根據美國疾病控制與預防中心的資料，高達 20% 的美國人口患有 NAFLD，當脂肪佔肝臟的 5% 以上時就會發生 NAFLD。
對於許多人來說，脂肪肝永遠不會成為真正的問題。正如 Abdelmalek 指出的那樣，“如果你只是單純的脂肪肝，你可能會帶著你的脂肪肝生活和死亡，而永遠不會知道它。” 但該人群中的一部分人——估計約為 1600 萬人——將繼續發展為 NASH 的明顯炎症和疤痕。
在 100 萬至 300 萬 NASH 患者中，會發展為肝硬化，即疤痕使肝臟僵硬到無法正常運作的程度。從那時起，結果可能是可怕的：肝功能衰竭、肝移植或肝癌。
目前，醫生只能建議改變生活方式——更好的飲食、更多的鍛鍊、更少的飲酒——來阻止或逆轉對肝臟的損害，肝臟具有驚人的再生健康細胞的能力。不幸的是，研究一次又一次地表明，人們無法堅持更健康的生活方式，肝臟專家希望能夠提供治療。由於肥胖、糖尿病患者通常在肝移植名單上排名靠後，因此對藥物的需求更加迫切。
但 NASH 治療之路佈滿荊棘。“該疾病的流行病學描述得不是特別清楚，”百時美施貴寶公司纖維化研發管線負責人 Mike Burgess 說。研究人員仍然不知道 NAFLD 的進展速度，也不知道為什麼一些脂肪肝患者會發展為炎症和疤痕，以及特定人群是否更容易發展為肝硬化。
儘管研究人員對什麼會起作用有一些理論，其中一些理論來自其他纖維化疾病，但他們的想法仍需要在臨床中得到驗證。“脂肪肝疾病的挑戰在於，靶點仍然沒有得到很好的表徵，該疾病非常異質，通路複雜，動物模型不能很好地表徵人類表型，”杜克大學的 Abdelmalek 說。
領先地位
儘管如此，製藥公司仍在全力推進一系列 NASH 治療方法。研發管線中最受關注的藥物是 Intercept Pharmaceuticals 的奧貝膽酸，該藥物在 2014 年因一項 II 期研究結果發表在《柳葉刀》雜誌上而成為頭條新聞。
所謂的 FLINT 研究由美國國立衛生研究院資助和執行，是當時規模最大的一項研究，該研究使用肝活檢來比較 NASH 患者用藥前後的纖維化情況。該研究還查看了血液中廣泛的標誌物，以評估該藥物是否對疾病的根本驅動因素產生影響。
在接受奧貝膽酸治療的 110 人中，45% 的人的“NAFLD 評分”（衡量肝臟細胞的脂肪、炎症和腫脹的指標）顯著改善，而肝臟疤痕沒有惡化。相比之下，在接受安慰劑治療的 109 人中，只有 21% 的人有所改善。
這些結果使 Intercept 能夠啟動奧貝膽酸的 III 期研究。由於 NASH 人群的異質性，該試驗將非常龐大：目標是招募 2500 人，其中大多數人患有 2 期或 3 期肝纖維化，這意味著他們有明顯的疤痕，但尚未被認為是肝硬化。
該研究的啟動對於該領域的研究人員至關重要，該研究定義了美國食品藥品監督管理局 (FDA) 在批准藥物之前希望看到的患者改善情況。在與 FDA 合作制定可接受的試驗設計方面，Intercept 為其他公司在將其自身的 NASH 藥物推向臨床階段時樹立了藍圖。
諾華新適應症發現部門轉化醫學負責人 Lloyd Klickstein 指出，對於沒有已批准藥物的疾病，“制定清晰的計劃，以便在典型的成本下，在有限的時間內完成 III 期專案，這一點非常重要。” “如果無法完成一個專案，那麼啟動該專案就沒有意義。”
行業對監管批准途徑的信心促成了近期一系列 NASH 相關資產的許可和收購。加州大學聖地亞哥分校 NAFLD 轉化研究部門主任 Rohit Loomba 設計了許多 NASH 治療的臨床研究，他注意到在 FLINT 試驗結果發表後，該領域的興趣幾乎立即爆發。“突然之間，我們從 5 家公司增加到 15 家，現在我們有 50 家公司，”他說。
近期值得注意的交易包括百時美施貴寶公司選擇購買 Promedior，以及吉利德收購 Nimbus Therapeutics 的乙醯輔酶 A 羧化酶 (ACC) 變構抑制劑家族，乙醯輔酶 A 羧化酶是脂肪酸合成中的關鍵酶。上個月，艾爾建透過一天內收購兩家公司（Tobira Therapeutics 和 Akarna Therapeutics）而高調進軍 NASH 領域。
收購方的入門價格很高。例如，艾爾建同意支付高達 17 億美元（是 Tobira 市值的 19 倍）的價格來收購 cenicriviroc，該藥物阻斷兩種免疫調節受體 CCR2 和 CCR5，並準備進行 III 期研究。
吉利德與 Nimbus 達成的協議同樣價值不菲，該協議帶來了剛剛開始 II 期研究的 ACC 抑制劑。“我們收到了四個關於 ACC 專案的報價，”Nimbus 執行長 Don Nicholson 說。他補充說，吉利德的出價不是最高的，但該公司現有的 NASH 研發管線和在駕馭聯合療法方面的經驗使其最具吸引力。
主幹搜尋
除了確定 NASH 作為熱門治療領域的命運外，FLINT 資料還有助於使法尼酯 X 受體 (FXR) 成為當今的藥物靶點。除了 Intercept 的奧貝膽酸外，來自多家公司（包括吉利德、諾華和 Enanta Pharmaceuticals）的 FXR 激動劑也已處於早期到中期研究階段。
NASH 藥物通常分為兩類：解決驅動疾病的脂肪或炎症的分子，以及解決它們引起的損傷（即疤痕和細胞死亡）的分子。
FXR 已成為一個有吸引力的靶點，因為它參與調節複雜疾病的多種促成因素：膽汁酸的合成和轉運、肝臟和腸道中脂質的分解以及葡萄糖水平的維持。
奧貝膽酸是 FXR 天然配體之一、膽汁酸鵝脫氧膽酸的類似物。接近我們身體產生的膽汁酸使奧貝膽酸具有活性，但也帶來了不利因素：膽汁酸不僅與一種受體結合並將其開啟，而且這種混雜性也帶來了副作用的可能性。
事實上，在奧貝膽酸的研究中已經出現了兩種副作用，奧貝膽酸已被批准用於治療另一種肝病。許多接受奧貝膽酸治療的人經歷了瘙癢，大多數人可以透過其他藥物或暫停服用奧貝膽酸來控制這種副作用。對於服務於往往有其他健康問題的患者群體的藥物來說，更令人擔憂的是 LDL 或“壞”膽固醇的升高。
儘管可以透過將奧貝膽酸與他汀類藥物聯合使用來降低膽固醇，但競爭對手看到了合成更安全、更有效的非膽汁酸化合物的機會。此外，奧貝膽酸的第二項試驗（涉及日本 NASH 患者）並未顯示出 FLINT 研究中看到的療效。競爭對手認為，更有效的化合物可以提高 FXR 激動劑的抗纖維化作用。
吉利德公司臨床研究執行副總裁 John McHutchison 說：“在許多方面，這種分子都遠非理想。” 吉利德公司有一種 FXR 激動劑正在進行 II 期研究。
顯而易見的改進領域是 FXR 激動劑的效力和選擇性。FXR 對於藥物化學家來說是一個直接的靶點：公司已經很容易地開發出針對其他核受體的有效化合物，所有這些核受體都具有天然配體。
例如，最新進入臨床階段的化合物 Enanta 的 EDP-305 的效力是奧貝膽酸的 20 倍。Enanta 執行長 Jay Luly 說，他公司的化學家已經研製出下一代化合物，這些化合物對 FXR 的結合親和力是 Intercept 分子的 10,000 倍。
Akarna 公司僅在 18 個月前成立，但在艾爾建上個月收購該公司時，它已經發現了一類對 FXR 具有高選擇性的新型 FXR 激動劑。該公司的先導分子 AKN-083 預計將於 2017 年初進入臨床階段。
Intercept 的執行長 Mark Pruzanski 非常清楚他的公司的主導化合物成為眾矢之的。他反駁了競爭對手關於奧貝膽酸的效力和選擇性限制的主張，並指出，一些非膽汁酸 FXR 激動劑已經在其他疾病的早期臨床研究中失敗。Intercept 將在 2019 年之前不會獲得其 III 期研究的第一組資料。
超越 FXR
許多公司正在追求 FXR 激動劑，因為他們相信，如果其抗纖維化作用足夠有效，它們可以成為 NASH 治療的基石療法。但藥物研發管線中也充滿了透過不同機制發揮作用的藥物——其中許多藥物是從其他疾病中再利用的。
肝臟專家一致認為，他們將需要多種治療選擇來服務於多樣化的人群。“不同的患者可能透過不同的途徑患上 NASH，例如不同的遺傳易感性或環境暴露，”聖路易斯大學肝臟中心的 Brent Tetri 說。“我不認為我們會獲得一種適用於所有人的重磅藥物。”
考慮到這一點，NASH 領域的大型企業正在組建藥物組合，希望成為潛在利潤豐厚的市場的領導者。
McHutchison 是一位肝臟專家，他於 2010 年從杜克大學來到吉利德公司，他幫助制定了一項 NASH 戰略，旨在解決該疾病的多種症狀和驅動因素——即纖維化、炎症以及葡萄糖和脂質代謝。“我認為，針對所有導致該疾病的成分將比僅僅關注其中一個成分要成功得多，”McHutchison 說。
六年後的今天，吉利德公司有四種不同型別的藥物正在臨床試驗中。除了早期的 FXR 激動劑外，該公司還有 simtuzumab，一種正在 II 期研究中的單克隆抗體，試圖透過抑制蛋白質 LOXL2 來阻止纖維化；GS-4997，一種旨在透過阻斷蛋白激酶 ASK1 來減少炎症和纖維化的小分子；以及 GS-0976，一種 ACC 變構抑制劑，可防止脂肪酸合成。
百時美施貴寶公司在過去兩年中採取了不同的策略，透過內部研究和包括收購 Galecto Biotech 和 Promedior 的選擇權在內的交易，構建了更廣泛的抗纖維化產品組合。它還與加州生物醫學研究所合作。
該公司的想法是，其纖維化資產雖然最初是為其他疾病定位的，但可能與 NASH 相關。
“作為社群，我們仍然不清楚的事情之一是纖維化在多大程度上是通用的，”BMS 的 Burgess 說。換句話說，研究人員仍然不知道治療肺組織疤痕的藥物是否也可以治療肝臟疤痕。“我們有理由相信應該是這樣的，”他說，並指出 BMS 現在正在考慮如何將 Promedior 的特發性肺纖維化治療方法用於 NASH。
艾爾建上個月成為 NASH 競賽中的最新參與者，透過收購 Tobira 和 Akarna 兩家公司，一舉收購了整個研發管線。“我們正在為這種疾病樹立一個重要的里程碑，”艾爾建執行長 Brent Saunders 在宣佈交易後的電話會議上說。
接下來的試驗
隨著 NASH 研發管線變得越來越擁擠，研究人員正在尋求更好的方法來測量該疾病的標誌性纖維化。目前，只有透過活檢才能可靠地檢測出肝纖維化的程度，臨床試驗中的患者需要在治療前後忍受活檢程式，以評估藥物的療效。
“我們正在討論將一根大針穿過你的側腹，插入你的肝臟，並在治療前後採集你的肝臟組織樣本，”Intercept 的 Pruzanski 指出。對於患者來說，活檢令人不快且有風險；對於進行試驗的公司來說，活檢既昂貴又耗時。
肝活檢是衡量纖維化的一種不完美的方法。肝臟疤痕分佈不均勻，這意味著樣本中看到的纖維化程度取決於針頭插入的位置。為了解釋這種自然變異性，諸如 Intercept 的奧貝膽酸 III 期研究等臨床試驗需要規模龐大。
如果沒有簡單的方法來可靠地檢測肝臟脂肪和纖維化，那麼任何上市的藥物的使用都可能會受到限制。“即使我們有治療 NASH 的有效療法，但現實情況是，許多患者仍然會因從未被發現而患上肝硬化或晚期纖維化來找我們，”肝臟專家 Tetri 說。
加州大學聖地亞哥分校的 Loomba 在過去 15 年中，已成為評估如何使用影像學工具和其他技術來診斷和治療 NASH 的領導者。在他的眾多努力中，Loomba 研究了使用 MRI 來測量肝臟脂肪——他現在希望證明可以用更便宜的超聲技術來取代 MRI——以及使用影像學來研究肝臟硬度的方法。
研究人員仍然需要研究如何在現實世界中使用 NASH 藥物。如果該行業開發出一種真正逆轉該疾病的藥物，那麼問題將是，“你是持續服用一年或兩年然後停止？還是永遠服用？”吉利德的 McHutchison 問道。“我們最近一直在內部討論這個問題，並且必須考慮這兩種選擇，並設計解決這兩種選擇的試驗。”
關於這個問題的觀點各不相同。一些參與者確信，除非飲食和鍛鍊發生重大變化以防止脂肪繼續在肝臟中積累，否則人們將需要長期接受治療，就像糖尿病藥物一樣。Intercept 的 Pruzanski 說，治療方法可能取決於藥物在可持續逆轉疾病程序方面的有效性。
但一些肝臟專家認為，有了正確的工具來測量 NASH 的標誌物，就有可能在有限的時間內進行治療，然後監測變化。例如，加州大學聖地亞哥分校的 Loomba 相信，醫生最終將能夠使用血液檢查和影像學工具來了解患者對治療的反應，從而可能允許早期疾病患者接受急性治療而不是慢性治療。
最終，每個人都同意，治療 NASH 是一項正在進行的工作——儘管進展迅速。“我每兩個月都在學習新事物，”Loomba 說。“我對自己說，‘哦，我以前那樣想真是太傻了。’”