美國的研究人員發現了一種可以結合並重新溶解眼睛中錯誤摺疊的蛋白質的分子。這種分子是一種甾醇，它顯示出作為非手術治療白內障的潛力——含有該分子的滴眼液能夠部分逆轉小鼠的白內障，並恢復分離的人類晶狀體的一些透明度。
目前，患上白內障的人必須進行手術才能摘除白內障，從而恢復視力。雖然這在發達國家相對簡單，但領導這項研究的舊金山加州大學（UCSF）的傑森·蓋斯特維基說：“世界上大約有1億人因缺乏手術機會而因白內障失明。真正需要的是一種具有良好保質期且只需最少培訓的區域性治療方法。”
白內障是由眼睛晶狀體中受損的晶狀體蛋白引起的。這些蛋白質最初是可溶且透明的，但它們永遠不會被替換，並且隨著時間的推移會發生錯誤摺疊，形成不透明、不溶的團塊，這些團塊非常穩定。蓋斯特維基解釋說：“如果我們能找到一種小分子，可以結合晶狀體蛋白的可溶性天然摺疊形式，那麼這種相互作用的自由能將使這種形式更加穩定……我們基本上可以逆轉該蛋白質的老化過程。”
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熱點篩選
但是到目前為止，篩選靶向這些蛋白質的藥物一直很困難。蓋斯特維基說：“晶狀體蛋白沒有酶功能，它們只是結構性的，因此所有尋找與它們結合的分子的經典方法都行不通。” 為了克服這個問題，該小組開發了一種新的高通量篩選技術，該技術涉及測量不同分子對患病、錯誤摺疊的 α- 和 β-晶狀體蛋白的熔解溫度的影響。由於錯誤摺疊的形式更耐熱，因此熔解溫度降低表明它們已恢復到天然狀態。
他們的篩選識別出少數幾種分子（主要是甾醇），這些分子能夠降低晶狀體蛋白的熔解溫度。最有希望的是 5-膽甾烯-3β,25-二醇，它可以將其降低 2°C。包括核磁共振實驗在內的進一步測試表明，它與 α- 和 β-晶狀體蛋白形成二聚體的介面結合。該團隊認為，這可以穩定蛋白質，不僅可以防止錯誤摺疊、不溶性形式的形成，還可以實際逆轉該過程。
該小組使用滴眼液在患有嚴重白內障的分離的人眼晶狀體和經過基因工程改造以患上白內障的活小鼠上測試了該甾醇。蓋斯特維基說：“我們確實在晶狀體的透明度和蛋白質溶解度方面看到了非常有希望的改善……儘管並非完全逆轉。” 例如，在大多數小鼠中，使用 LOCS III 系統測量的白內障嚴重程度（該系統將晶狀體混濁度按 1 到 5 的等級劃分）在兩週內僅給予滴劑六次的情況下至少降低了一個等級。蓋斯特維基說，目前還無法衡量這對視力的影響，因為小鼠主要依靠嗅覺來“看”世界——下一步將是對狗等能更好地指示的動物進行更多測試。
早期階段
美國國立衛生研究院研究眼病遺傳學的J·菲爾丁·赫吉特曼西克說：“這些都是早期的研究，還有很多工作要做。但展望未來，你可以看到也許在 5 到 10 年內……你可能會開發出一種可以減緩進展甚至逆轉早期年齡相關性白內障的藥物。” “他們在這裡做了一些非常好的工作，他們已經證明他們的活性化合物可以防止變性並溶解澱粉樣蛋白原纖維。” 然而，他不相信該甾醇能夠逆轉非常晚期的白內障。“我懷疑可以使用這些藥物來逆轉早期聚集階段，這些階段基本上是蛋白質聚集體。如果讓它們在那裡停留幾年，它們就會形成共價交聯，然後你將無法溶解它們。”
蓋斯特維基和他的同事成立了一家衍生公司來開發他們的技術，並希望在未來幾年內他們可以開發出一種適用於大型哺乳動物的策略。
赫吉特曼西克說，如果他們能證明他們的化合物有效，那麼開發基於滴眼液的治療方法的前景看起來不錯。“這些甾醇可能會相對便宜且可能無毒，”他說。“但他們並非孤軍奮戰——這是一個競爭日益激烈的領域。”
本文經《化學世界》許可轉載。 該文章於2015年11月6日首次發表。