運氣不好。真是倒黴。當我們聽到一個完全健康的孩子突然死於流感時，我們就會這樣想，流感病毒對我們大多數人來說都可以擺脫。但如果這不是運氣呢？如果這種致命的感染被證明是，嗯，遺傳性的呢？
儘管這聽起來很奇怪，但越來越多的研究支援這一觀點。其中大部分研究是由洛克菲勒大學的兒科免疫學家和遺傳學家讓-洛朗·卡薩諾瓦領導的。卡薩諾瓦想解開那些流感的悲劇案例，在這些案例中，一個沒有明顯潛在疾病的孩子最終住進了重症監護室。他對其他一些感染也同樣感興趣，這些感染對我們大多數人來說完全可以存活甚至無害，但卻使一些人喪命。
卡薩諾瓦稱之為“感染之謎”的例子有很多。例如，單純皰疹病毒會在很多人身上引起惱人的唇皰疹和生殖器病變，但在極少數情況下，它們會侵入大腦並引發可能致命的腦炎。《白色念珠菌》是一種普遍存在的真菌，通常只對免疫系統較弱的人造成嚴重危害，然而，一些原本健康的人卻反覆遭受感染。卡薩諾瓦指出，即使是像肺結核這樣可怕的疾病，在結核菌流行的地區，“每個人都會吸入它，但不是每個人都會生病，而且不到百分之一的人會死於肺結核。”他認為，這不可能是命運的捉弄。
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在某些情況下，對特定型別感染（例如，念珠菌）的易感性在家族中遺傳。這是卡薩諾瓦的重要線索。他假設我們中的一些人攜帶遺傳突變，無論是遺傳的還是自發的，這使我們容易感染特定的病菌，就像某些小麥品種在基因上容易受到特定枯萎病的影響一樣。
在過去的二十年中，卡薩諾瓦經常與巴黎內克爾兒童醫院的洛朗·阿貝爾以及其他幾個實驗室合作，已經確定了數十個導致這種易感性的單基因突變。這些突變不會破壞防禦系統。相反，卡薩諾瓦解釋說，“這些是由先天性免疫缺陷引起的病原體特異性疾病，這些缺陷非常狹窄——有時[涉及]一種病毒，一種細菌。”
在嚴重流感的情況下，卡薩諾瓦的團隊已經確定了三種基因缺陷，這些缺陷會增加易感性，包括兩種影響干擾素的缺陷。對於單純皰疹腦炎，一類突變使攜帶者容易受到大腦前部的感染。第二種型別導致容易受到後腦的腦炎感染。對於流感，兒童最終會產生抗體保護，以補償基因缺陷；皰疹也可能是如此。
大多數這些突變都很罕見，但卡薩諾瓦的實驗室發現了一種導致肺結核易感性的缺陷，該缺陷存在於歐洲血統人口的六百分之一和人類的千分之一中。最近，卡薩諾瓦和合作者發現，干擾素功能的天生缺陷也在增加對 COVID 的易感性中發揮作用。
總而言之，這些令人驚訝的發現正在創造一種正規化轉變，改變我們對嚴重感染的看法。“這項工作表明，我們應該將一部分注意力從病菌轉移到宿主或兒童身上，”比利時魯汶大學醫院的兒科免疫學家伊莎貝爾·梅茨說。美國國家過敏和傳染病研究所的免疫學家海倫·蘇指出，這些發現還擴充套件了我們對人類免疫系統的理解，特別是對不依賴白細胞的防禦系統的理解。我們的抗病菌系統中內建了很大的冗餘，因此令人震驚的是，瞭解對特定病菌的初始保護可能取決於單個基因。
梅茨說，這項研究表明，醫生應該在令人困惑的嚴重感染病例中進行基因檢查。結果有時可以指導治療。例如，卡薩諾瓦和其他人發現了十幾個以上破壞身體抵抗非結核分枝桿菌能力的突變，所有這些突變都擾亂了干擾素 γ——一種關鍵的免疫系統啟用劑。卡薩諾瓦說，給這些患者注射這種干擾素“效果非常好”。“這就像糖尿病患者的胰島素。”
基因分析還可以使醫生能夠就其他有風險的親屬提供諮詢。至關重要的是，家庭可以理解親人死於感染是因為基因缺陷。“他們得到了答案這一事實是一種巨大的安慰，”蘇觀察到。