潮熱、失眠和情緒波動是影響一些經歷更年期人群的常見症狀。雖然這些症狀通常是暫時的且可治療的,但更年期也會增加患某些慢性疾病的風險,如骨質疏鬆症和心臟病。現在,少數研究人員和公司正在提出一個大膽的主張:在年輕時採集並冷凍卵巢組織,然後在多年後將其移植回體內,可以恢復激素產生,從而將更年期的到來推遲,可能長達數年。
事實上,更年期的治療選擇很少,這促使一些臨床醫生提出非常規干預——一種通常用於恢復接受化療或過早進入更年期的人的生育能力的技術。《美國婦產科雜誌》最近的一項建模研究估計,每隔幾年重新植入自身冷凍的卵巢組織碎片可以維持導致月經週期的激素波動。如果從40歲以下的人群開始,這可能會將正常更年期的到來推遲數十年。
外部專家對在健康個體中使用這種技術來延緩更年期表示擔憂,並質疑首先是否有必要實現這一目標。他們說,降低健康狀況風險的潛力被過分誇大了。科學家們還表示,現有的更年期症狀治療方法比這種選擇性手術更簡單、更安全,這種手術需要從20多歲或30多歲的人身上手術切除組織,冷凍和儲存數十年,並進行多次手術植入組織,目的是維持絕經前激素功能。
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儘管如此,該技術的支持者表示,有必要開發新的治療方案,而且人們已經對此感興趣。耶魯大學生殖生物學家、非臨床建模研究的資深作者庫特魯克·奧克泰表示,大約有20名“經過仔細篩選”的個體選擇在他的診所儲存卵巢組織,以期可能延緩更年期。這些人符合特定健康原因的條件,包括早發性更年期家族史和更年期相關疾病的高風險。其他最初為生育原因儲存組織的人也對使用該組織延緩更年期持開放態度。“隨著更多證據的出現,可能我們正在為所有人的這些普遍益處而這樣做,”奧克泰說。“但最初,我認為我們更具選擇性。”
2019年,來自多個國家尋求更年期和生育治療的100多名女性被新增到等待名單中,以儲存她們的卵巢組織以備將來移植,這項服務由當時新成立的愛爾蘭ProFaM Health公司提供。監管延誤以及疫情此後阻止了該公司招募人員。“這是非常新的;我理解這一點,” ProFaM Health的首席科學官、比利時魯汶天主教大學的生育研究員克里斯蒂安妮·阿莫林說。阿莫林曾從事動物和人類卵巢冷凍儲存工作,在親眼目睹母親經歷嚴重的更年期症狀後,開始考慮該手術對人類的好處。
維持絕經前激素的產生——卵巢組織移植技術的基礎——可能有助於避免一些健康問題。該手術依賴於原始卵泡來產生這些激素。女嬰出生時,卵巢原始卵泡中含有固定數量的未成熟卵子。卵巢通常每個月排出一個卵子用於潛在的受精——一生中只使用大約500個卵子,而可用的卵子大約有100萬個。“如果你算一下,99.9%都被浪費了,”奧克泰說。“它們是儲備。”當原始卵泡開始成熟卵子時,身體會產生雌激素,然後在排卵發生後產生孕酮。無論卵泡是否釋放卵子,它們的數量都會隨著時間的推移而減少,因為它們會被使用或隨著年齡的增長自然退化。當身體整整一年沒有月經時,人們就會進入更年期——通常在50歲左右。到更年期時,剩餘的卵泡非常少,激素產生也急劇下降。
當某人年齡小於40歲時,這些卵泡可以被提取出來,然後在移植回體內,在那裡它們可以釋放成熟的卵子,這些卵子可以受精——以及可以預防更年期症狀的激素。奧克泰的研究表明,超過40歲,該手術不太可能預防更年期的發生。
該過程包括透過肚臍進行鎖孔手術,剝離部分卵巢閃閃發光的珍珠狀“皮膚”——一層毫米厚的皮質,其中包含原始卵泡。奧克泰解釋說,這“就像剝橙子”。然後將組織切成薄片,在試管中浸泡在防凍劑物質中,並儲存在液氮中,在那裡等待多年後移植回體內。奧克泰說,組織可以儲存多長時間並仍然有效,實際上沒有限制。對於那些尋求恢復生育能力的人來說,這個過程最終與那些尋求延緩更年期的人是相同的。然而,為了防止後者群體懷孕的風險,組織可以移植到前臂或腹壁,而不是骨盆,在那裡它仍然可以向血液中釋放激素,但避免釋放可能遇到精子並受精的卵子。該手術還會延長月經期,這很少有人期待更年期的人會歡迎。
自從奧克泰在1999年進行了首次成功的卵巢組織移植以來,該手術已成為即將接受化療的年輕人的成熟生育選擇,化療會損害卵子並減少卵巢的血液流動。使用該技術已經誕生了200多個嬰兒——根據最近的一項回顧,活產成功率約為28%。關於該手術對更年期和激素恢復的影響的資料僅限於在接受嚴重疾病治療後進行移植的人。移植在健康人中的療效仍不清楚。
奧克泰說,即使更年期本身不是一種疾病,“它也會帶來很多併發症”。例如,圍絕經期(更年期之前的幾年)“對於一些女性來說可能非常難熬,”哥本哈根大學醫院的腫瘤生育專家克斯汀·路易絲·特里德·馬克隆說。圍絕經期會導致嚴重影響生活的睡眠問題和潮熱——上身突然出現,有時是令人虛弱的熱感。英國的一項調查發現,十分之一的人因更年期症狀而辭職。
更年期人群可能面臨患心血管疾病的風險更高,因為雌激素水平(有助於保護心臟)開始下降。雌激素也有助於骨骼健康,這意味著更年期雌激素水平降低會增加骨質疏鬆症的風險。一些研究發現,早發性更年期(通常定義為在45歲之前發生)與患痴呆症的風險較高之間存在聯絡。
包括馬克隆和她的同事,哥本哈根大學醫院的生殖生物學家斯蒂恩·格雷·克里斯滕森在內的許多專家質疑卵巢組織移植的必要性,因為激素替代療法或HRT已經是一種有效且容易獲得的干預措施,可以控制更年期症狀。HRT用雌激素貼片或藥丸補充激素,通常與孕酮結合使用。這緩解潮熱和睡眠障礙等症狀,並且強有力的證據表明它有助於預防骨質疏鬆症。關於其對其他慢性病影響的研究結果好壞參半。一些研究表明,HRT可以幫助降低患心臟病、中風和認知能力下降的風險,而另一些研究表明,它會增加風險或沒有影響。
然而,美國生殖醫學學會實踐委員會主席、賓夕法尼亞大學醫學中心的生殖內分泌學家克拉麗莎·格拉西亞說,由於激素替代療法存在爭議的歷史,只有一小部分女性接受激素替代療法。2000年代初婦女健康倡議研究的調查結果表明,HRT可能與乳腺癌、心臟病和中風有關。該研究存在重大侷限性,但格拉西亞仍然說,“鐘擺擺動了,我們停止給女性開這種藥。”
卵巢組織移植也會產生激素,並且可能與HRT有相似的風險,但沒有足夠的資料可以確定。奧克泰說,以這種方式自然產生激素可能比當前療法中使用的合成激素更有益;他說他的病人告訴他,與使用合成激素時相比,當他們自己的激素在移植後開始起作用時,他們感覺更好,更“像他們自己”。但克里斯滕森說,沒有實質性證據支援這種比較。“聽起來不錯;聽起來更好;但我們真的沒有資料,”她說。
該手術的成功,無論是對於生育還是更年期,都很大程度上取決於組織的存活率。瑞士伯爾尼大學醫院的生殖內分泌學家邁克爾·馮·沃爾夫解釋說,這個過程不像典型的移植,後者是將器官連線到現有的血管,他之前發表過對該方法的批評。卵巢組織必須形成新的血管並重建血液供應,這可能需要大約10天。此外,恢復激素產生需要長達數月的時間,馮·沃爾夫說。大約60%的卵泡在組織解凍、移植和重新連線到周圍血管期間死亡。從長遠來看,該組織在體內平均持續兩年半。奧克泰的模型估計,在30歲時切除四分之一卵巢儲備的人可能會將更年期延緩約10年。他對更好的移植可以提高未來組織的存活率持樂觀態度,但馬克隆等其他專家認為,“現在說這個還為時過早。”
年齡也可能是一個障礙。如果一個人在20多歲時切除並冷凍組織,移植將是最有效的。“我很難相信一個25歲、30歲或35歲的女性甚至在考慮更年期,”格拉西亞說。
儘管該手術存在侷限性,但透過卵巢組織恢復激素產生的總體想法的勢頭似乎正在增強。奧克泰的診所和阿莫林的ProFaM Health正在探索這項手術,其他實驗室正在研究使用雷帕黴素等藥物透過減緩卵巢衰老過程來延緩更年期。克里斯滕森說,她正在設計另一種版本的卵巢組織移植——一種小型合成裝置,可以容納產生激素的細胞,並可以植入體內。她說,這個研究領域具有“巨大的潛力,因為如此多的女性,[占人口的一半],可以從中受益”。
