在一個最近的星期五日落時分，醫院診所裡熙熙攘攘。“許多病人沒有預約就來了，”倫敦大學學院的神經學家莎拉·塔布裡齊說。
這不僅僅是典型的節後高峰。塔布裡齊懷疑，許多人湧入，是因為上個月聽說了亨廷頓病潛在的新療法的訊息。亨廷頓病是一種大腦疾病，會使身體癱瘓， speech 和思維模糊，有時在一個人 30 歲生日後不久就會發生。像其他神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化症、帕金森病和阿爾茨海默病一樣，亨廷頓病也無法治癒。幾十年來，生物技術公司已投入數十億美元用於開發和測試針對這些毀滅性疾病的藥物，但最終卻引發了一連串的失望。然而，在 12 月，當一家加州公司釋出了其小型亨廷頓病研究的初步結果時，一線希望出現了。
這項早期臨床試驗的結果尚未發表，也未在醫學會議上報告。但一些研究人員越來越有信心，認為該藥物應該對亨廷頓病以及其他具有明確遺傳根源的疾病有效。初步資料顯示出足夠的希望，說服羅氏公司從加州 Ionis Pharmaceuticals 獲得該藥物的許可，Ionis Pharmaceuticals 贊助了最近的亨廷頓病試驗。這家制藥巨頭向 Ionis 支付了 4500 萬美元，以獲得進行進一步研究並與監管機構合作將這種實驗性療法推向市場的權利。
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亨廷頓病是遺傳性的——從父母一方獲得該基因的副本就能保證一個人會患上這種疾病。每個病例都可以追溯到一個名為HTT的基因內的一串重複的 DNA 程式碼字母。腦細胞將基因組亂碼翻譯成流氓蛋白質，這些蛋白質在神經細胞內部做壞事，最終引發症狀，如不自主運動。大多數實驗性藥物都針對細胞的惡行。但是，如果研究人員不確定哪些問題（如果有）實際上驅動了疾病，以及哪些問題在過程中發生得更早或更晚，那麼藥物設計就會變得棘手。
對於 Ionis 的方法，這些都不重要。有問題的藥物試圖阻止細胞首先製造突變蛋白質。細胞核中的 DNA 通常由稱為核苷酸的扭曲雙鏈分子組成。Ionis 的藥物，稱為反義寡核苷酸，是單鏈 DNA 的片段。它透過與稱為 RNA 的遺傳物質結合，阻止發出製造 Htt 蛋白質的最終指令，從而阻止蛋白質製造過程中的中間步驟。
使用設計 DNA 藥物來關閉神經退行性疾病中致病基因的產生的策略已經醞釀了十多年。它由加州大學聖地亞哥分校的神經科學家唐·克利夫蘭和神經疾病研究中心主任理查德·史密斯率先開創。克利夫蘭是 Ionis 的顧問，他因其反義工作獲得了 2018 年 300 萬美元的生命科學突破獎，該工作表明，降低突變蛋白質水平可以減緩用於研究亨廷頓病和肌萎縮側索硬化症的實驗動物的疾病進展。
最近由塔布裡齊領導的人體試驗招募了 46 名早期亨廷頓病患者，他們在英國、德國和加拿大的 9 個地點進行試驗。研究人員將反義藥物或安慰劑注射到研究參與者的脊髓液中——這是一個 20 分鐘的程式，類似於為分娩婦女提供硬膜外麻醉的程式。在亨廷頓病試驗中，參與者接受了三個月的注射，每四周注射一次，並在最後一次給藥後三到四個月返回實驗室進行測試。
儘管過去的齧齒動物和非人靈長類動物研究取得了有希望的結果，但在人體中測試反義策略仍然存在很大的未知數。“我們不知道[這種藥物]是否會進入大腦，”塔布裡齊說。“我們不知道我們是否能夠關閉HTT資訊。我們不知道它是否安全。”
在收集了參與者的脊髓液並計算出突變 Htt 的最終測量值後，結果很清楚：反義療法不僅安全且耐受性良好，而且還減少了目標緻病蛋白質。
倫敦大學學院的神經科學家約翰·哈迪是該研究的同事，但未參與該研究，他發現結果完全出乎意料。“給大腦只有 300 毫克的小鼠進行反義療法當然很好，”他說。“但是給人進行脊髓液注射，並使其擴散到大腦中，達到足以敲低基因表達的程度……”他補充說：“三四年前，我不會期望它能起作用，但它確實起作用了。這可能是一種全新的通用型藥物。”
哈迪的部分興奮來自於反義藥物在脊髓性肌萎縮症 (SMA)（一種兒童遺傳性神經肌肉疾病）中的近期成功。在分析顯示服用該藥物的兒童表現出顯著的運動改善後，兩項 SMA 試驗於 2016 年停止，監管機構認為讓一些參與者繼續服用安慰劑是不道德的。美國食品和藥物管理局於當年晚些時候批准了 SMA 藥物 nusinersen。
由於反義藥物是由同一組核心元素構建的——化學修飾可以穩定核苷酸鏈並幫助將其輸送到細胞內部——因此它們的開發速度比傳統的蛋白質靶向療法更快。“一旦我們確立了基本原則，我們就可以將其應用於下一種藥物和再下一種藥物，”Ionis 研究高階副總裁弗蘭克·貝內特說。“這確實簡化了開發過程。”除了亨廷頓病，Ionis 還開始測試針對某些型別的肌萎縮側索硬化症和阿爾茨海默病的反義療法——並且更多的試驗正在計劃中。
最近亨廷頓病的成功“是旅程的第一步，”塔布裡齊說。下一步：對數百名患者進行更大規模的試驗，以觀察降低突變 Htt蛋白是否會減緩疾病的進展，然後在攜帶突變HTT基因的健康人中進行試驗，以觀察反義療法是否可以完全預防亨廷頓病。