在蘇黎世大學，Rolf Kümmerli 研究用於阻止致命感染的新藥。他每天都在一個堆滿了培養皿和細菌瓶的實驗室裡度過——這正是你期望他做這類工作的地方。但 Kümmerli 走了一條不尋常的道路才來到這個實驗室。作為一名研究生，他花了數年時間徒步穿越瑞士阿爾卑斯山，研究螞蟻的社交生活。只有在他獲得了進化生物學博士學位後，他才將注意力轉向微生物。
從螞蟻到抗生素的道路並不像看起來那樣迂迴曲折。幾十年來，科學家們一直在研究合作行為如何在動物社會中進化，例如螞蟻 colony，其中不育的雌性工蟻撫養蟻后的卵。一個新的科學分支——有時被稱為“社會微生物學”——正在揭示，一些管理螞蟻的相同原理可以解釋細菌社會的出現。像螞蟻一樣，微生物生活在複雜的 community 中，它們相互交流以為了更大的利益而合作。這種對社會進化的洞察力提出了一種阻止感染的新策略：科學家們正在探索攻擊整個細菌社會的想法，而不是像傳統抗生素那樣攻擊單個細菌。
現在正需要新的策略。細菌已經進化出對抗生素的廣泛耐藥性，使醫生們陷入危機。例如，疾病控制和預防中心估計，美國每年有 23,000 人死於抗生素耐藥性感染。結核病和其他病原體的菌株正在出現，它們幾乎對所有藥物都具有耐藥性。“這已經是一個相當嚴重的問題，”國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·S·福奇說。“而且我們完全有理由相信情況會變得更糟。”
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應對這場危機的標準反應一直是減緩耐藥性的進化並尋找新藥來替代那些變得無效的舊藥。但這只是一種徒勞的解決方案。細菌正在不斷進化出耐藥性，除非我們找到不同的方法來對抗它們，否則這種情況將繼續下去。“每次我們開發一種新藥，它都會失敗，”國家癌症研究所的理論生物學家約翰·佩珀說。“所以解決方案是，‘快！再製造一種抗生素！’ 這會有幾個月的效果。但現在這已經遠遠不夠了。”
許多具有感染性的細菌物種依靠它們的集體行為使我們生病。社會微生物學家正在尋找機會來破壞它們的社會——例如，透過干擾它們的交流，或阻止它們合作努力以收集營養物質。進化論預測，細菌的集體行為應該是醫學的成熟目標。攻擊細菌的社交生活可能不是一種完全防進化的策略。但至少，它可能會大大減緩耐藥性的進化。
社會微生物學家需要克服很多懷疑。儘管他們提出了詳細的理論論證和一些有希望的實驗結果，但一些研究人員懷疑他們受進化啟發的藥物是否能夠阻止耐藥性的上升。而製藥公司，它們通常避開抗生素，尚未準備好將此類藥物推過審批渠道並推向市場。
儘管如此，社會微生物學家正受到一些關注。美國國立衛生研究院一直在制定抗生素耐藥性研究的計劃，調查人員已將細菌的社交生活列為首要任務。如果這項工作取得成功，他們將成功地扭轉醫學與進化之間的關係。傳統上，進化是對抗細菌的敵人，但現在它將成為朋友。
藥物耐藥性的進化
抗生素耐藥性危機由來已久。在 20 世紀中期第一批抗生素問世幾年後，醫生們就已經發現了一些可以抵抗它們的細菌。當時，人們還不完全清楚發生了什麼。當然，今天，科學家們可以探究耐藥性進化的所有分子細節。
例如，青黴素透過抓住一種有助於構建細菌細胞壁的蛋白質來殺死細菌。沒有這種蛋白質，細菌就會洩漏並死亡。在任何細菌種群中，少數突變體都能夠抵抗青黴素。例如，細菌有泵可以將有毒化學物質排出其內部。一種突變微生物可能會產生額外的泵，使其能夠快速擺脫青黴素，從而釋放其蛋白質來構建其細胞壁。*
通常，這種突變不會給微生物帶來任何進化優勢。如果患者服用一劑青黴素來清除感染，那麼這些額外的泵突然就會產生巨大的影響。沒有額外泵的細菌會死亡，而許多突變體設法存活下來。倖存者會繁殖，增加種群中突變體的比例。在隨後的幾代中，原始突變體的後代可能會進化出更好的防禦能力，有時是透過從其他細菌物種中獲取基因。
幾十年來，新藥從開發渠道中湧現的速度足夠快，可以取代那些失敗的舊藥。但現在這條渠道正在枯竭。由於開發新抗生素的費用削減了利潤，許多製藥公司已經退出了抗生素業務，轉而投資於利潤更高的癌症或肝炎藥物。
隨著危機的加深，科學家們渴望一種不會過時的抗生素。有時他們確實找到了他們認為的防進化的藥物。例如，1987 年，當時在 NIH 的 Michael Zasloff 發現非洲爪蟾在其皮膚中產生一種強大的抗細菌毒素。Zasloff 和其他研究人員很快發現，兩棲動物並不是唯一的毒素製造者。他們觀察到的幾乎每種動物都會產生小的、帶正電荷的蛋白質，這些蛋白質可以殺死細菌——一類被稱為抗菌肽的分子。
在期刊評論和新聞報道中，Zasloff 預測細菌不太可能進化出對抗這些藥物的耐藥性。他指出，動物已經使用抗菌肽殺死細菌數億年了，但今天的細菌仍然容易受到肽的攻擊。2003 年，麥吉爾大學的進化生物學家格雷厄姆·貝爾預測，Zasloff 將被證明是錯誤的。青黴素和許多其他藥物也被發現是在自然界中產生的。但現代醫學以巨大的濃度將它們輸送給患者——從而產生了巨大的進化壓力，推動了耐藥突變體的出現。一旦醫生開始給患者服用裝滿抗菌肽的藥丸，歷史就會重演。
Zasloff 挑戰貝爾，看看細菌是否會對 pexiganan 產生耐藥性，pexiganan 是他研究得最好的肽之一。貝爾和他當時的研究生加布裡埃爾·佩隆培養了一批大腸桿菌，並將其暴露於低劑量的 pexiganan。然後他們取了一些倖存的細菌來建立一個新的菌落，他們將其暴露於更高劑量的藥物中。在幾周內增加劑量，科學家們觀察到細菌進化成對 pexiganan 完全耐藥，正如貝爾所預測的那樣。
Zasloff 立即承認貝爾是對的。這個實驗使他對抗菌肽更加謹慎。“如果某些事情可以在試管中發生，那麼它很可能在現實世界中發生，”Zasloff 告訴《自然》雜誌。（《大眾科學》是自然出版集團的一部分。）
今天，我們不確定這是否真的如此，除非抗菌肽最終被批准用於感染，否則我們不會知道。目前，製藥公司正在進行幾項臨床試驗，但在發現抗菌肽 28 年後，還沒有一種抗菌肽被批准用於感染。它們是緩慢的審批渠道的受害者。
細菌之間的合作
查爾斯·達爾文可能沒有想到細菌會成為他自然選擇理論的最佳例證之一。他和當時的其他科學家對微生物的生長方式知之甚少。當他在 1859 年的《物種起源》中提出他的理論時，他轉而寫了一些他的維多利亞時代同胞所熟悉的特徵，比如哺乳動物的皮毛和羽毛的顏色。
達爾文還寫到了一些熟悉的自然特徵，這些特徵最初讓他擔心他的想法可能是錯誤的。其中之一是，在許多種類的螞蟻中，雌性工蟻是不育的。在達爾文的理論中，自然選擇源於個體之間為生存和繁殖而進行的競爭。但是，不繁殖的工蟻似乎完全退出了競爭。達爾文寫道，它們的存在似乎“實際上對我的整個理論是致命的”。
達爾文懷疑，解決工蟻悖論的辦法在於親緣關係。一個螞蟻 colony 不僅僅是一堆隨機的陌生人。它更像一個大家庭。一群相關的螞蟻共同繁殖後代可能比它們各自繁殖後代的能力更強。
達爾文關於合作的觀點啟發了幾代進化生物學家進一步探索它們。這就是 Kümmerli 開始他的科學家生涯的方式。例如，他會從不同巢穴的螞蟻中提取 DNA 序列，以瞭解它們的親緣關係如何影響它們彼此的行為。這項研究很吸引人，但也緩慢且有限。當 Kümmerli 越來越接近獲得博士學位時，他發現一些進化生物學家正在從社會性動物轉向社會性細菌。
“社會性”和“細菌”這兩個詞可能在大多數人的腦海中並沒有緊密地聯絡在一起，但事實證明，微生物生活在充滿對話和合作的親密 community 中。以銅綠假單胞菌為例，這是一種可能導致嚴重肺部感染的物種。當其中一種微生物侵入宿主時，它會發出訊號分子。其物種的其他成員可以用特殊的受體抓住這些分子。釋放和抓住這些分子是細菌說“我在這裡——還有人在這裡嗎？”的一種方式。
如果細菌感覺到它們確實有足夠的成員，它們將開始合作建立一個庇護所。它們噴射出粘稠的分子，這些分子長成一個墊子，細菌嵌入其中。這種所謂的生物膜可以粘附在肺部或其他器官的內壁上。細菌深深地藏在生物膜內，免受免疫細胞的攻擊。
銅綠假單胞菌也共同努力收集營養物質。例如，細菌在沒有鐵的情況下無法生長，但人體很難找到鐵，因為我們的細胞會吸收鐵並將其鎖定在血紅蛋白和其他分子中。為了獲得鐵供應，每種微生物都會釋放稱為鐵載體的分子。鐵載體可以從我們自己的分子中奪取原子。“它們基本上是偷走了鐵，”愛丁堡大學的進化生物學家山姆·布朗說。然後，細菌可以吸收含鐵的鐵載體並利用鐵生長。
這種努力是高度合作的，因為微生物吸收的每種鐵載體都可能是由其數百萬鄰居之一製造的。“一個細胞將付出代價，這將使整個感染受益，而不是那個細胞，”NCI 的佩珀說。進化理論家為這類分子起了一個名字：公共產品。這些分子對公眾有利——在這種情況下，細菌 community。它們與私人物品相反，私人物品只對製造它們的單個細菌有益。
公共產品代表著達爾文悖論。從理論上講，自然選擇應該消滅它們。不製造自己的公共產品的突變體仍然可以使用其他人制造的公共產品。這種不平衡應該使搭便車者處於進化優勢。一種不製造鐵載體的突變體仍然可以獲得鐵，而無需支付製造鐵載體的成本。它應該比合作細菌繁殖得更快，並且變得更常見。然而，在銅綠假單胞菌等物種中占主導地位的是合作者，而不是搭便車者。
在 2000 年代中期，一小群進化生物學家開始將注意力轉向這些關於細菌社交生活的有趣問題。愛丁堡大學成為社會微生物學的領先中心，這就是 Kümmerli 在 2007 年去那裡的原因。不過，他並沒有立即開始進行實驗。多年的螞蟻研究尚未讓他為微生物學的艱苦工作做好準備。Kümmerli 和其他有抱負的社會微生物學家不得不學習微生物學藝術。他們學習瞭如何培養細菌、如何防止它們的菌種被汙染、如何操縱它們的基因以及如何進行實驗。“學習所有方法花了好幾年時間，”Kümmerli 說。“有時我們不被古典微生物學家認真對待。”
最終他們取得了成果。他們開始揭示社會性細菌用來阻止搭便車者的技巧。例如，與布朗合作，Kümmerli 發現假單胞菌不會穩定地產生鐵載體。相反，它們會在最初的爆發中突然大量產生鐵載體。一旦細菌產生了鐵載體供應，它們就可以回收這些分子。它們吸收含鐵的鐵載體，剝離鐵原子，然後將鐵載體吐出來。由於鐵載體的耐用性，細菌不必消耗大量能量來製造新的鐵載體來替代舊的鐵載體。因此，回收降低了合作成本。它還有助於減少成為搭便車者的優勢。
隨著社會微生物學家對細菌社會進化的發現越來越多，他們開始思考是否可以以一種非常實際的方式應用他們的見解：透過尋找新型藥物來對抗感染。
臨界點
對於進化生物學家來說，今天使用的所有抗生素基本上都是相同的。每一種都攻擊細菌的私人物品。如果微生物發生突變以保護自己的私人物品，它將勝過其他無法做到這一點的細菌。社會微生物學揭示了阻止感染的不同目標。“與其針對單個細胞，不如針對它們的公共產品，”佩珀說。
進化論預測，細菌不太可能進化出對針對公共產品的藥物的耐藥性。例如，想象一下，研究人員要開發一種攻擊鐵載體的藥物。結果，細菌將變得缺乏鐵。
現在想象一下，一種單個微生物獲得了一種突變，可以保護其鐵載體免受藥物的侵害。該突變體不會獲得任何優勢。細菌集體將其所有鐵載體釋放到宿主體內，分子在那裡混合在一起。當微生物吸收含鐵的鐵載體時，它幾乎肯定不是它自己的鐵載體之一。結果，突變體無法超過其同伴細菌的繁殖能力。
社會微生物學家首先透過數學方程式和計算機模擬，從抽象的角度提出了這一論點。“我們設計了所有這些理論，並說看，如果你嘗試一下，這應該會奏效，”佩珀說。“但是，如果沒有人嘗試，所有這些努力都是徒勞的。” 這些實驗現在正在進行中。例如，最近，Kümmerli、布朗及其同事試用了一種攻擊鐵載體的藥物。之前的研究表明，假單胞菌產生的鐵載體像抓取鐵一樣容易抓取一種叫做鎵的金屬。研究人員想知道他們是否可以使用鎵作為藥物來使細菌缺乏鐵。
為了找出答案，他們對毛毛蟲進行了一項實驗。他們用假單胞菌感染了這些昆蟲，並讓感染在其中一些昆蟲中自行發展，這些昆蟲都死了。但是，接受鎵治療的受感染毛毛蟲都康復了。
在證明鎵可以作為抗菌藥物之後，科學家們進行了另一項實驗，看看細菌是否會對鎵產生耐藥性。進化論預測它們不應該產生耐藥性。“我們在進行實驗進化時非常緊張，”Kümmerli 說。他和他的同事非常清楚其他有希望的藥物是如何被進化力量摧毀的。“我們只是希望沒有進化出現，”他補充道。
在他們的新實驗中，科學家們在包含鐵的肉湯中培養了假單胞菌。但是鐵被束縛在細菌無法吸收的分子中。它們需要使用它們的鐵載體將鐵從分子中撬出來才能生存。在一組試驗中，科學家們將細菌暴露於一些常規抗生素中。起初，這些藥物迅速減緩了細菌的生長。但是，暴露 12 天后，細菌變得完全對抗生素耐藥。
然後他們再次進行了實驗，這次將細菌暴露於鎵而不是常規抗生素中。鎵大大減緩了細菌的生長。12 天后，細菌對鎵的脆弱性與實驗開始時一樣。該實驗符合社會微生物學家的預測。一種針對公共產品的藥物阻止了細菌進化出耐藥性。
未參與該實驗的佩珀認為，鎵實驗是社會微生物學的一項重大成功。“我認為這正是作為下一步所需要的，”他觀察到。“我希望這將成為人們的臨界點。”
Kümmerli 希望其他科學家將開始在受感染的小鼠身上測試鎵，也許在幾年後，會在人體身上測試。此類試驗將相對容易進行，因為鎵已經在人體中進行了廣泛的測試，用於多種醫療用途。
潛在的藥物
鐵載體只是社會微生物學家正在研究作為潛在藥物靶點的眾多公共產品之一。例如，一些細菌透過釋放毒素使我們生病。但它們只有在種群足夠大以至於能夠產生強大的衝擊力時才會這樣做。然後它們釋放毒素，導致我們的細胞破裂，溢位細菌可以賴以生存的分子。能夠解除毒素武裝的藥物可能能夠在不殺死細菌的情況下使其變得無助。
其他研究人員正在研究細菌彼此傳送的訊號。他們正在發現可以以各種方式干擾這種通訊的分子，例如阻斷通常抓住訊號分子的受體。如果細菌不能相互交流，那麼它們就不能合作。
反社會藥物可能比傳統抗生素具有另一個優勢：它們可能能夠縮小其目標範圍，而不是一次消滅大量細菌物種。這是因為一個物種製造的公共產品通常只對該物種本身有用。因此，反社會藥物可能不太可能在消滅壞細菌的同時消滅好細菌。
然而，儘管這項研究可能很有希望，但一些科學家對反社會藥物是否能夠避免耐藥性持懷疑態度。賓夕法尼亞州立大學的托馬斯·伍德和他的同事一直在研究這些化合物中最有希望的幾種。他們的結果令人清醒。例如，在對一種干擾細菌訊號傳導的藥物進行的實驗中，他們發現突變體可以在不顧藥物的情況下生長。換句話說，細菌進化出了一種在沒有公共產品的情況下生存的方法。“我並沒有絕望，”伍德說。“我只是不認為這一類藥物是萬能藥。”
伍德的結果可能意味著某些公共產品並非真正必不可少。如果是這樣，那麼基於進化的藥物將不得不只針對那些必不可少的藥物。
佩珀說，即使反社會藥物最終只能減緩耐藥性，它們也將是一項重要的進步。“我們正在輸掉這場比賽，而且生命危在旦夕，”他宣稱。“即使我們只能對我們的對手獲得一點優勢，那也將挽救許多生命。”
*更正（2015年3月27日）：本段在釋出後進行了編輯。原文錯誤地將細胞壁稱為膜。