自然選擇不是自然完美。生物已經進化出一些非常複雜的適應性，但我們仍然非常容易受到疾病的侵害。在這些最悲慘的疾病中，也許最神秘的就是癌症。癌性腫瘤以其自身怪誕的方式非常適應生存。它的細胞在普通細胞停止分裂後仍然繼續分裂。它們破壞周圍組織，為自己騰出空間，並欺騙身體為它們提供能量以使其生長得更大。但是，困擾我們的腫瘤不是獲得了攻擊我們身體的複雜策略的外來寄生蟲。它們是由我們自己的細胞構成的，這些細胞與我們作對。癌症也不是什麼奇怪的罕見病：在美國，女性一生中有 39% 的機率被診斷出患有某種型別的癌症。男性有 45% 的機率。
這些事實使得癌症成為進化生物學家一個嚴峻而引人入勝的難題。如果自然選擇強大到足以產生從眼睛到免疫系統的複雜適應性，為什麼它無法消除癌症？這些研究人員認為，答案在於進化過程本身。自然選擇偏愛某些針對癌症的防禦機制，但不能完全消除它。具有諷刺意味的是，自然選擇甚至可能無意中提供一些癌細胞可以用來生長的工具。
癌症進化的研究仍處於起步階段，關於所涉及的機制有很多爭論，並且還有很多假設需要檢驗。一些醫學研究人員仍然懷疑這項工作是否會影響他們對抗疾病的方式。進化生物學家一致認為，他們不會發現癌症的治療方法，但他們認為，瞭解癌症的歷史可能會揭示其他可能隱藏的線索。“顯然，在我們所做的每件事中，我們始終牢記這一點，”勞倫斯伯克利國家實驗室的朱迪思·坎皮西說。
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[中斷]癌症的黎明
從根本上講，癌症是一種多細胞疾病。我們的單細胞祖先透過一分為二的方式繁殖。大約 7 億年前，動物出現後，它們體內的細胞繼續透過分裂繁殖，使用它們從祖先那裡繼承的分子機制。細胞也開始在分裂時變得專業化，形成不同的組織。動物今天擁有的複雜的多細胞身體是透過控制細胞如何分裂的新基因的出現而成為可能的，例如，一旦器官達到其成年大小，就停止細胞的繁殖。數百萬種動物物種證明了擁有身體帶來的巨大進化成功。但是，身體也存在巨大的風險。每當身體內的細胞分裂時，其 DNA 都有很小的機會獲得致癌突變。“每次細胞分裂時，它都有發展成癌症的風險，”坎皮西說。
例如，罕見的突變可能導致細胞失去控制並開始不受控制地繁殖。其他突變會加劇問題：它們可能允許變異的細胞侵入周圍的組織並在體內擴散。或者它們可能允許腫瘤細胞逃避免疫系統或吸引可以提供新鮮氧氣的血管。
換句話說，癌症在我們體內重新創造了使動物能夠適應其環境的進化過程。在生物體的層面上，當基因突變導致某些生物體的繁殖成功率高於其他生物體時，自然選擇就會起作用；突變會在它們持續存在並變得在後代中更普遍的意義上被“選擇”。在癌症中，細胞扮演著生物體的角色。DNA 的致癌改變會導致一些細胞比普通細胞更有效地繁殖。甚至在單個腫瘤中，適應性更強的細胞也可能擊敗不太成功的細胞。“這就像達爾文的進化論，只是它發生在同一個器官內，”加州大學爾灣分校的納塔利婭·科馬羅娃解釋說。
[中斷]防禦的侷限性
儘管我們的身體可能容易受到癌症的侵害，但它們也有許多方法可以阻止它。這些策略可能是自然選擇的結果，因為使我們的祖先不太可能在壯年死於癌症的突變可能會提高他們的繁殖成功率。但是，考慮到每年有數百萬患上癌症的人，很明顯，這些防禦措施並沒有根除這種疾病。透過研究這些防禦措施的進化，生物學家試圖瞭解它們為何會失敗。
腫瘤抑制蛋白是對抗癌症的最有效防禦措施之一。研究表明，其中一些蛋白質透過監測細胞的繁殖方式來預防癌症。如果細胞以異常方式繁殖，則蛋白質會誘導其死亡或陷入衰老，這是一種早期的退休。細胞存活，但不再分裂。腫瘤抑制蛋白在我們的生存中起著至關重要的作用，但科學家最近發現了關於它們的奇怪之處：在某些方面，沒有它們我們會更好。
北卡羅來納大學教堂山分校的諾曼·E·夏普利斯對小鼠進行了基因工程改造，以研究其中一種蛋白質（稱為 p16（或更確切地說，p16-Ink4a））的影響。他和他的同事建立了一系列缺乏 p16 功能基因的小鼠，因此無法產生蛋白質。2006 年 9 月，該小組發表了三項關於小鼠的研究。正如預期的那樣，這些動物更容易患上癌症，這可能在它們只有一歲時出現。
但是，失去 p16 基因也有好處。當小鼠變老時，它們的細胞仍然表現得像年輕時一樣。在一項實驗中，科學家研究了年齡較大的小鼠，其中一些小鼠具有正常工作的 p16 基因，而另一些則沒有。他們破壞了動物胰腺中的胰島素產生細胞。正常的齧齒動物無法再產生胰島素並患上致命的糖尿病。但是，那些沒有 p16 蛋白質的人只患上了輕微的糖尿病並存活了下來。它們產生胰島素的細胞的祖細胞仍然可以快速繁殖，並且它們用新的細胞重新填充了胰腺。科學家們在檢查小鼠血液和大腦中的細胞時發現了類似的結果：p16 可以保護它們免受癌症侵害，但也使它們衰老。
這些結果支援了坎皮西在過去幾年中提出的一個假設。自然選擇偏愛諸如 p16 之類的抗癌蛋白質，但只能適度。如果這些蛋白質變得過於激進，它們會透過使身體過快衰老來對健康造成威脅。“這仍然是一個正在研究的假設，”坎皮西承認，“但資料看起來越來越有力。”
[中斷]延遲不可避免
針對癌症的防禦措施不必完全根除該疾病才能受到自然選擇的青睞。如果它只能將腫瘤推遲到老年，它可能會使人們平均比那些缺乏防禦措施的人擁有更多的孩子。對於進化來說，讓老年人患上癌症似乎很殘酷，但正如奧斯陸大學的賈勒·佈雷維克所指出的那樣，“自然選擇不會因為基因讓我們過上長壽和幸福的生活而偏愛它們。選擇它們是因為它們能夠透過世代傳播其資訊。”
諸如 p16 之類的抗癌蛋白質可能偏愛年輕人而不是老年人。當 p16 將細胞推入衰老狀態時，細胞不僅僅停止繁殖。它也開始產生一種奇怪的蛋白質平衡。它產生的蛋白質之一是血管內皮生長因子 (VEGF)，它會觸發更多血管的生長。VEGF 透過為腫瘤提供額外的營養物質來促進腫瘤的生長。在年輕人中，p16 的主要作用可能是抑制癌細胞。但是隨著時間的推移，它可能會產生越來越多的衰老細胞，這可能會使人們在老年時更容易患上癌症。
另一種延遲癌症的方法是建立多道防線。例如，對結腸癌的研究表明，結腸中的細胞必須獲得多個基因的突變才能變成癌細胞。這些防線並不能阻止人們患上結腸癌，事實上，它是第三大最常見的疾病形式。但是，一個細胞中需要發生多個突變可能會降低年輕人患上結腸癌的可能性。診斷出結腸癌的人的平均年齡為 70 歲。
當然，並非所有癌症都襲擊老年人。例如，大多數患有稱為視網膜母細胞瘤的視網膜癌症的受害者是兒童。但是，加州大學河濱分校的倫納德·努尼認為，進化是造成這兩種癌症之間差異的原因。他指出，結腸細胞獲得危險突變的機會比視網膜細胞多得多。結腸是一個由許多細胞構成的大器官，它在人的一生中不斷複製，因為舊細胞脫落而新細胞取而代之。這種風險對可以防止結腸細胞變成癌細胞的防禦措施提出了巨大的進化溢價。
另一方面，正如努尼所說，視網膜是“你能想象到的最小的組織”。那一小部分視網膜細胞也會在孩子五歲時停止繁殖。由於細胞分裂較少，視網膜轉化為癌細胞的機會要少得多。因此，視網膜母細胞瘤非常罕見，每百萬人才有四人患病。努尼認為，由於風險要低得多，自然選擇無法推動針對視網膜母細胞瘤的新防禦措施的傳播。針對視網膜癌症的防禦措施對人群的平均繁殖成功率影響很小。
[中斷]為腫瘤製造工具
最近的研究表明，自然選擇可能以某種方式改變了基因，使得癌細胞更具危險性。進化生物學家在尋找使我們人類獨一無二的改變時，發現了這種令人不安的可能性。大約六百萬年前，我們的祖先與其他猿類分道揚鑣後，在適應以製造工具、在稀樹草原上行走的人科動物的新生活方式時，經歷了自然選擇。科學家可以區分自人科動物起源以來沒有發生顯著變化的基因，以及由於選擇壓力而發生重大改變的基因。結果表明，在發生最顯著變化的基因中，有一些在癌症中起著重要作用。
科學家懷疑這些基因帶來的適應性優勢超過了它們可能造成的危害。其中一種高度進化的癌症基因會產生一種名為脂肪酸合酶 (FAS) 的蛋白質。正常細胞利用該基因編碼的蛋白質來製造一些脂肪酸，這些脂肪酸用於許多功能，例如構建細胞膜和儲存能量。然而，在腫瘤中，癌細胞以更高的速率產生 FAS 蛋白。這種蛋白質對它們來說非常重要，以至於阻斷該基因的活性可以殺死癌細胞。透過比較人類和其他哺乳動物的 FAS 基因序列，都柏林城市大學的 Mary J. O’Connell 和愛爾蘭國立大學的 James McInerney 發現，該基因在人類中經歷了強大的自然選擇。“這個基因在我們的譜系中確實發生了變化，”McInerney 說。
McInerney 無法說出 FAS 在人類中有什麼不同的作用，但他對已故精神病學家 David Horrobin 在 20 世紀 90 年代提出的假設很感興趣。Horrobin 認為，人腦的大小和能力的急劇增加是由於新型脂肪酸的出現而成為可能。神經元需要脂肪酸來構建細胞膜和建立連線。“可能允許大腦尺寸增大的因素之一是我們合成脂肪的能力，”McInerney 推測道。但是隨著這種新能力，可能出現了一種新的工具，癌細胞可以借用它來達到自己的目的。例如，癌細胞可能將 FAS 用作額外的能量來源。
許多快速進化的癌症基因通常在參與繁殖的組織中產生蛋白質，例如在胎盤中。不列顛哥倫比亞省西蒙弗雷澤大學的 Bernard J. Crespi 和東卡羅來納大學的 Kyle Summers 認為，這些基因是兒童和母親之間進化鬥爭的一部分。
自然選擇偏愛那些允許兒童儘可能多地從母親那裡獲取營養的基因。胎兒產生胎盤，胎盤積極地長入母親的組織並提取營養。這種需求使胎兒與母親發生衝突。自然選擇也偏愛那些允許母親生育健康孩子的基因。如果母親在一個孩子的懷孕過程中犧牲太多，她以後生出健康孩子的可能性就會降低。因此，母親會產生一些化合物來減緩營養物質流入胎兒的速度。
每次母親進化出新的策略來限制胎兒時，自然選擇都會偏愛那些允許胎兒克服這些策略的突變。“這是一種受限制的衝突。這是關於胎兒要從母親那裡獲取多少營養的拉鋸戰，”Crespi 說。
Crespi 和 Summers 認為，那些允許細胞構建更好胎盤的基因可能會被癌細胞劫持——在它們通常保持沉默時被啟用。刺激新血管形成和侵略性生長的能力對腫瘤的作用就像對胎盤的作用一樣。“這是自然而然地容易被癌細胞譜系共同利用的東西，”Summers 說。“它為突變創造了機會，為癌細胞創造了可以用來接管身體的工具。”
然而，即使啟用這些通常處於沉默狀態的基因可能會使癌症更強大，但自然選擇可能仍然偏愛它們，因為它們有助於胎兒的生長。“你可能會選擇一種基因變體，它可以幫助胎兒從母親那裡獲得更多，”Crespi 說。“但是，當那個孩子 60 歲時，它可能會使患癌症的機率增加百分之幾。由於早期強大的積極影響，它仍然會被選擇。”
精子是另一種快速增殖的細胞。但是，胎盤細胞增殖幾個月，而精子生成細胞則終生運作。“幾十年來，男性一直在不斷地產生大量的精子，”紐約市路德維希癌症研究所的 Andrew Simpson 說。在這些細胞中特異性運作的基因也是人類基因組中進化最快的基因之一。一個允許祖細胞精子比其他細胞分裂更快的基因，在一個男性的精子群體中會變得更加常見。這意味著它更有可能進入受精卵並傳遞給後代。
不幸的是，對我們而言，製造快速繁殖精子細胞的基因也會製造快速繁殖的癌細胞。通常，非精子細胞會阻止這些基因產生蛋白質。“這些是需要被牢牢沉默的基因，因為它們是危險的基因，”Simpson 說。看來在癌細胞中，突變會解鎖這些精子基因，使細胞迅速繁殖。
[break] 如何與為什麼
進化生物學家希望他們的研究能夠幫助對抗癌症。除了闡明為什麼進化沒有根除癌症之外，進化生物學還可以闡明腫瘤學家面臨的最艱鉅挑戰之一：耐藥性腫瘤的出現。
化療藥物通常會失去對癌細胞的療效。該過程與艾滋病毒中對抗病毒藥物產生耐藥性的進化過程有許多相似之處。允許癌細胞在接觸化療藥物後存活下來的突變使腫瘤細胞能夠戰勝更脆弱的細胞。瞭解艾滋病毒和其他病原體的進化有助於科學家提出新的策略來避免耐藥性。現在，科學家們正在研究瞭解腫瘤內部的進化如何導致更好地使用化療。
進化生物學家一直在探索的概念對大多數癌症生物學家來說相對較新。有些人反應熱烈。例如，Simpson 認為，破譯精子相關基因的快速進化可能有助於對抗借用這些基因的腫瘤。“我認為絕對關鍵的是要確切瞭解為什麼這些基因會受到如此強大的選擇，”Simpson 說。“瞭解這一點將使我們對癌症有真正的認識。”
霍華德·休斯醫學研究所的 Bert Vogelstein 也發現透過進化的視角來看待癌症很有用。“從進化角度思考癌症與癌症分子遺傳學家的觀點完全一致，”他說。“從某種意義上說，癌症是進化的副作用。”
但 Vogelstein 尚未被快速進化的癌症基因的重要性所說服：“必須謹慎一點。我想問的第一個問題是，他們是否在以完全公正的方式看待整個基因組？” McInerney 承認，尚未進行過此類系統研究，但早期結果促使他和一些其他科學家開始進行這些研究。
一些癌症專家對整個方法持謹慎態度。加利福尼亞州諾瓦託市的巴克衰老研究所的 Christopher Benz 說，在對來自進化的見解進行像其他任何假設一樣的實驗驗證之前，不應接受這些見解。“我持懷疑態度，”他說。
Crespi 對這種懷疑態度很熟悉，他認為這種懷疑態度可能源於進化生物學家和癌症生物學家提出的問題型別不同。“研究癌症的人在研究‘如何’的問題，而研究進化的人在研究‘為什麼’的問題，”他說。
也許透過提出不同的問題，進化生物學家將能夠為癌症生物學家之間的一些辯論做出貢獻。一個長期存在的爭論集中在小鼠是否是人類癌症的良好模型。一些進化生物學家認為它們不是，因為它們的歷史不同。齧齒動物與我們從大約 1 億年前的共同祖先那裡繼承了相同的基因組，但隨後這兩個譜系中的許多基因經歷了更多的變化。像 FAS 這樣的與癌症相關的基因可能在過去幾百萬年中在人類中經歷了強烈的進化變化，使其與小鼠中的對應物明顯不同。
小鼠也可能不是癌症模型的理想選擇，因為它們的繁殖方式不同。科學家培育實驗室小鼠，使其比野生表親更快地生產更多幼崽。這種操縱可能改變了小鼠面臨的進化權衡，因此它們因投入能量快速生長和繁殖幼崽而獲得獎勵。與此同時，這種人工選擇可能正在選擇對抗癌症防禦措施。“我們透過選擇它們的繁殖時間來改變了它們的生命歷程，”Crespi 說。
最終，對癌症進化的研究可能會揭示為什麼根除這種疾病如此困難。“這個問題沒有真正的解決方案，”Breivik 說。“癌症是我們被製造方式的根本結果。我們是我們的基因為了將其傳播給下一代而製造的臨時殖民地。癌症的最終解決方案是我們必須開始以不同的方式繁殖自己。”
[break] 作者
CARL ZIMMER 經常為《紐約時報》、《國家地理》和其他出版物撰寫關於進化的文章。他是六本書的作者，包括《寄生蟲之王》和《肉體中的靈魂》。他的最新著作是《微觀世界：大腸桿菌與生命的新科學》（Pantheon，2008 年）。他的部落格 The Loom (www.scienceblogs.com/loom) 榮獲《大眾科學》科學和技術網路獎。